Apalutamid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Erleada wird angewendet:
 zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).
 zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) in Kombination mit Androgendeprivationstherapie (ADT) (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Apalutamid sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Prostatakarzinoms initiiert und überwacht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 240 mg (vier 60 mg Tabletten) oral als tägliche Einmalgabe.
Bei der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzenden Hormonanalogon (GnRHa) fortgeführt werden.
Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, ist diese am selben Tag so bald wie möglich nachzuholen und am nächsten Tag wieder zum üblichen Einnahmeplan zurückzukehren. Es dürfen keine zusätzlichen Tabletten eingenommen werden, um die versäumte Einnahme zu ersetzen.
Wenn eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine nicht tolerierbare Nebenwirkung bei einem Patienten auftritt, sollte die Einnahme besser unterbrochen als dauerhaft beendet werden. Sind die Symptome auf ≤Grad 1 oder den ursprünglichen Schweregrad abgeklungen, sollte der Patient wieder zu seinem üblichen Einnahmeplan oder, wenn erforderlich, zu einer verringerten Dosierung (180 mg oder 120 mg) zurückkehren. Für die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Da Apalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht wurde, ist bei dieser Patientenpopulation Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2). Ab Behandlungsbeginn sollten Patienten hinsichtlich der in Abschnitt 4.8 aufgeführten Nebenwirkungen beobachtet und die Dosis gemäß Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ reduziert werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) zum Ausgangszeitpunkt ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ist die empfohlene Dosis 120 mg (zwei 60 mg-Tabletten) oral als tägliche Einmalgabe (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Apalutamid bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Tabletten müssen unzerteilt geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die gesamte vorgesehene Dosis eingenommen wird. Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert oder geteilt werden. Die Tabletten können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Einnahme von Erleada mit einem nicht sprudelnden Getränk oder weichen Nahrungsmittel Für Patienten, die die Tabletten nicht unzerteilt schlucken können, kann Erleada wie folgt in Wasser ohne Kohlensäure dispergiert und dann mit einem der folgenden nicht sprudelnden Getränke oder weichen Nahrungsmitteln gemischt werden: Orangensaft, grüner Tee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser:
1.
Die gesamte verordnete Dosis von Erleada in einen Becher geben. Die Tabletten nicht zerdrücken oder teilen.
2.
Etwa 20 ml (4 Teelöffel) Wasser ohne Kohlensäure hinzufügen, um sicherzustellen, dass die Tabletten vollständig im Wasser liegen.
3.
2 Minuten warten, bis die Tabletten zerfallen sind und sich verteilt haben, dann die Mischung umrühren.
4.
30 ml (6 Teelöffel oder 2 Esslöffel) von einem der folgenden nicht sprudelnden Getränke oder weichen Nahrungsmitteln hinzugeben: Orangensaft, grüner Tee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser und die Mischung umrühren.
5.
Die Mischung unverzüglich schlucken.
6.
Den Becher mit ausreichend Wasser durchspülen und dieses Wasser dann unverzüglich trinken, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.
7.
Das Arzneimittel-Nahrungsgemisch nicht zur späteren Verwendung aufbewahren.

Anwendung über eine transnasale Magensonde
Erleada kann auch über eine transnasale Magensonde (TN-Sonde) mit einem Durchmesser von 8 Charrière (French) oder größer wie folgt gegeben werden:
1.
Die gesamte verordnete Dosis Erleada in eine Spritze geben (mindestens eine 50 ml Spritze verwenden) und 20 ml Wasser ohne Kohlensäure in die Spritze aufziehen.
2.
10 Minuten warten und dann kräftig schütteln, um den Inhalt vollständig zu verteilen.
3.
Sofort über die TN-Sonde zuführen.
4.
Die Spritze mit Wasser ohne Kohlensäure auffüllen und das Wasser zuführen. Den Vorgang wiederholen, bis keine Tablettenreste mehr in der Spritze oder der Magensonde sind.

Die Behandlung mit Apalutamid sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Prostatakarzinoms initiiert und überwacht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 240 mg (eine 240 mg Tablette) oral als tägliche Einmalgabe.
Bei der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzenden Hormonanalogon (GnRHa) fortgeführt werden.
Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, ist diese am selben Tag so bald wie möglich nachzuholen und am nächsten Tag wieder zum üblichen Einnahmeplan zurückzukehren. Es dürfen keine zusätzlichen Tabletten eingenommen werden, um die versäumte Einnahme zu ersetzen.
Wenn eine Toxizität ≥Grad 3 oder eine nicht tolerierbare Nebenwirkung bei einem Patienten auftritt, sollte die Einnahme besser unterbrochen als dauerhaft beendet werden. Sind die Symptome auf ≤Grad 1 oder den ursprünglichen Schweregrad abgeklungen, sollte der Patient wieder zu seinem üblichen Einnahmeplan oder, wenn erforderlich, zu einer verringerten Dosierung (180 mg oder 120 mg) zurückkehren. Für die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Da Apalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht wurde, ist bei dieser Patientenpopulation Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2). Ab Behandlungsbeginn sollten Patienten hinsichtlich der in Abschnitt 4.8 aufgeführten Nebenwirkungen beobachtet und die Dosis gemäß Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ reduziert werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) zum Ausgangszeitpunkt ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) ist die empfohlene Dosis 120 mg (zwei 60 mg-Tabletten) oral als tägliche Einmalgabe (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Apalutamid bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Tablette muss unzerteilt geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die gesamte vorgesehene Dosis eingenommen wird. Die Tablette darf nicht zerkleinert oder geteilt werden. Die Tablette kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Einnahme von Erleada mit einem nicht sprudelnden Getränk oder weichen Nahrungsmittel Für Patienten, die die Tablette nicht unzerteilt schlucken können, kann Erleada wie folgt in Wasser ohne Kohlensäure dispergiert und dann mit einem der folgenden nicht sprudelnden Getränke oder weichen Nahrungsmitteln gemischt werden: Orangensaft, grüner Tee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser:
1.
Die ganze Erleada 240 mg Tablette in einen Becher geben. Die Tablette nicht zerdrücken oder teilen.
2.
Etwa 10 ml (2 Teelöffel) Wasser ohne Kohlensäure hinzufügen, um sicherzustellen, dass die Tablette vollständig im Wasser liegt.
3.
2 Minuten warten, bis die Tablette zerfallen ist und sich verteilt hat, dann die Mischung umrühren.
4.
30 ml (6 Teelöffel oder 2 Esslöffel) von einem der folgenden nicht sprudelnden Getränke oder weichen Nahrungsmitteln hinzugeben: Orangensaft, grüner Tee, Apfelmus, Trinkjoghurt oder zusätzliches Wasser und die Mischung umrühren.
5.
Die Mischung unverzüglich schlucken.
6.
Den Becher mit ausreichend Wasser durchspülen und dieses Wasser dann unverzüglich trinken, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird.
7.
Das Arzneimittel-Nahrungsgemisch nicht zur späteren Verwendung aufbewahren.

Anwendung über eine transnasale Magensonde
Die Erleada 240 mg Tablette kann auch über eine transnasale Magensonde (TN-Sonde) mit einem Durchmesser von 8 Charrière (French) oder größer wie folgt gegeben werden:
1.
Die ganze Erleada 240 mg Tablette in eine Spritze geben (mindestens eine 20 ml Spritze verwenden) und 10 ml Wasser ohne Kohlensäure in die Spritze aufziehen.
2.
10 Minuten warten und dann kräftig schütteln, um den Inhalt vollständig zu verteilen.
3.
Sofort über die TN-Sonde zuführen.
4.
Die Spritze mit Wasser ohne Kohlensäure auffüllen und das Wasser zuführen. Den Vorgang wiederholen, bis keine Tablettenreste mehr in der Spritze oder der Magensonde sind.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten (siehe Abschnitt 4.6).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Ermüdung (26 %), Hautausschlag (26 % alle Schweregrade und 6 % Grad 3 oder 4), Hypertonie (22 %), Hitzewallung (18 %), Arthralgie (17 %), Diarrhö (16 %), Sturz (13 %) und Gewichtsverlust (13 %). Zu weiteren wichtigen Nebenwirkungen gehören Frakturen (11 %), verminderter Appetit (11 %) und Hypothyreose (8 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien und/oder nach der Zulassung beobachteten Nebenwirkungen werden im Folgenden geordnet nach ihrer Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100); selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 1:
Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Nebenwirkung und Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems häufig: Neutropenie nicht bekannt: Agranulozytose
Endokrine Erkrankungen häufig: Hypothyreosea
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen sehr häufig: verminderter Appetit häufig: Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie Erkrankungen des Nervensystems häufig: Dysgeusie, ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungenb gelegentlich: Krampfanfallc (siehe Abschnitt 4.4), Restless-Legs-Syndrom (RLS) Herzerkrankungen häufig: ischämische Herzerkrankungd nicht bekannt: QT-Zeitverlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Gefäßerkrankungen sehr häufig: Hitzewallung, Hypertonie

Tabelle 1:
Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Nebenwirkung und Häufigkeit
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankunge
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig: Diarrhö
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes sehr häufig: Hautausschlagf häufig: Pruritus, Alopezie gelegentlich: lichenoider Ausschlag nicht bekannt: Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)e, Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN)e Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen sehr häufig: Frakturg, Arthralgie häufig: Muskelspasmen Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort sehr häufig: Ermüdung Untersuchungen sehr häufig: Gewichtsverlust Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen sehr häufig: Sturz a Einschließlich Hypothyreose, Thyreotropin (TSH) im Blut erhöht, Thyroxin erniedrigt, Autoimmunthyreoiditis, freies Thyroxin erniedrigt, Triiodthyronin erniedrigt b Einschließlich transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, zerebrovaskuläre Erkrankung, ischämischer Schlaganfall, Arteriosklerose der Arteria carotis, Stenose der Arteria carotis, Hemiparese, Lakunärinfarkt, lakunärer Schlaganfall, thrombotischer Hirninfarkt, vaskuläre Enzephalopathie, Kleinhirninfarkt, Hirninfarkt und zerebrale Ischämie c Einschließlich Zungenbiss d Einschließlich Angina pectoris, instabile Angina, Myokardinfarkt, akuter Myokardinfarkt, Koronararterienverschluss, Koronararterienstenose, akutes Koronarsyndrom, Atherosklerose der Koronararterie, abnormer kardialer Stresstest, erhöhtes Troponin, Myokardischämie e Siehe Abschnitt 4.4 f Siehe unter „Hautausschlag“ in „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“ g Einschließlich Rippenfraktur, Fraktur eines Lendenwirbels, Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Wirbelfraktur, Fraktur des Fußes, Fraktur der Hüfte, Humerusfraktur, Fraktur eines Brustwirbels, Fraktur einer oberen Extremität, Kreuzbeinfraktur, Fraktur der Hand, Schambeinfraktur, Acetabulumfraktur, Knöchelfraktur, Kompressionsfraktur, Rippenknorpelfraktur, Frakturen von Gesichtsknochen, Fraktur einer unteren Extremität, Osteoporosefraktur, Handgelenksfraktur, Avulsionsfraktur, Fibulafraktur, Steißbeinfraktur, Beckenfraktur, Radiusfraktur, Fraktur des Brustbeins, Belastungsfraktur, traumatische Fraktur, Fraktur eines Halswirbels, Oberschenkelhalsfraktur, Tibiafraktur.
Siehe unten.
Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
Hautausschlag
Der mit Apalutamid assoziierte Hautausschlag wurde am häufigsten als makulös oder makulo-papulös beschrieben. Der Hautausschlag trat auf als Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Urtikaria, Ausschlag mit Pruritus, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythema multiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, genitaler Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittel induzierter Ausschlag, Ulzeration der Mundschleimhaut, pustulöser Ausschlag, Blasen, Papeln, Pemphigoid, Hauterosion, Dermatitis und vesikulärer Ausschlag. Die Nebenwirkung Hautausschlag trat bei 26 % der mit Apalutamid behandelten Patienten auf. Über Hautausschläge von Grad 3 (definiert als > 30 % der Körperoberfläche bedeckend) wurden bei 6 % der mit Apalutamid behandelten Patienten berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautauschlägen betrug 83 Tage. Bei 78 % der Patienten bildete sich der Ausschlag wieder zurück, welches im Median 78 Tage dauerte. Zu den zur Therapie verwendeten Arzneimitteln gehörten topische Kortikosteroide und orale Antihistaminika; 19 % der Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Patienten mit Hautausschlag erfolgte bei 28 % eine Therapieunterbrechung und bei 14 % eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Der Hautausschlag trat bei 59 % der Patienten mit einer Therapieunterbrechung erneut auf. Der

Hautausschlag führte bei 7 % der Patienten, bei denen er aufgetreten war, zu einem Abbruch der Behandlung mit Apalutamid.
Stürze und Frakturen
In der Studie ARN-509-003 wurden bei 11,7 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 6,5 % der mit Placebo behandelten Patienten über Frakturen berichtet. In beiden Behandlungsgruppen erlitt die Hälfte der Patienten innerhalb von 7 Tagen vor der Fraktur einen Sturz. Über Stürze wurden bei 15,6 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 9,0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen
In einer randomisierten Studie (SPARTAN) mit nmCRPC-Patienten trat bei 4 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 3 % der mit Placebo behandelten Patienten eine ischämische Herzerkrankung auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit mHSPC-Patienten trat bei 4 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten eine ischämische Herzerkrankung auf. Studienübergreifend (SPARTAN und TITAN) starben 6 mit Apalutamid behandelte Patienten (0,5 %) und 2 mit Placebo behandelte Patienten (0,2 %) an einer ischämischen Herzerkrankung (siehe Abschnitt 4.4).
In der Studie SPARTAN mit einer medianen Exposition von 32,9 Monaten für Apalutamid und 11,5 Monaten für Placebo traten bei 4 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 1 % der mit Placebo behandelten Patienten ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen auf (siehe oben). In der Studie TITAN traten ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen bei einem ähnlichen Anteil von Patienten in der Apalutamid-Gruppe (1,5 %) und in der Placebo-Gruppe (1,5 %) auf.
Studienübergreifend (SPARTAN und TITAN) starben 2 mit Apalutamid behandelte Patienten (0,2 %) und kein mit Placebo behandelter Patient an einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4).
Hypothyreose
Bei 8 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bestimmung des Thyreotropins (TSH) alle 4 Monate. Es gab keine Nebenwirkungen Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im Apalutamid-Arm bei 30 % und im Placebo-Arm bei 3 % der Patienten auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Bei Patienten, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat Hypothyreose bei 7 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wenn klinisch erforderlich, sollte eine Schilddrüsenhormonersatztherapie begonnen werden oder eine Dosisanpassung erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Ermüdung (26 %), Hautausschlag (26 % alle Schweregrade und 6 % Grad 3 oder 4), Hypertonie (22 %), Hitzewallung (18 %), Arthralgie (17 %), Diarrhö (16 %), Sturz (13 %) und Gewichtsverlust (13 %). Zu weiteren wichtigen Nebenwirkungen gehören Frakturen (11 %), verminderter Appetit (11 %) und Hypothyreose (8 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien und/oder nach der Zulassung beobachteten Nebenwirkungen werden im Folgenden geordnet nach ihrer Häufigkeitskategorie aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100); selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die Nebenwirkungen absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 1:
Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Nebenwirkung und Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems häufig: Neutropenie nicht bekannt: Agranulozytose
Endokrine Erkrankungen häufig: Hypothyreosea
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen sehr häufig: verminderter Appetit häufig: Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie Erkrankungen des Nervensystems häufig: Dysgeusie, ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungenb gelegentlich: Krampfanfallc (siehe Abschnitt 4.4), Restless-Legs-Syndrom (RLS) Herzerkrankungen häufig: ischämische Herzerkrankungd nicht bekannt: QT-Zeitverlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Gefäßerkrankungen sehr häufig: Hitzewallung, Hypertonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankunge Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig: Diarrhö Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes sehr häufig: Hautausschlagf häufig: Pruritus, Alopezie gelegentlich: lichenoider Ausschlag

Tabelle 1:
Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Nebenwirkung und Häufigkeit nicht bekannt: Arzneimittelwirkung mit
Eosinophilie und systemischen Symptomen
(DRESS)e, Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN)e
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen sehr häufig: Frakturg, Arthralgie häufig: Muskelspasmen
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort sehr häufig: Ermüdung
Untersuchungen sehr häufig: Gewichtsverlust
Verletzung, Vergiftung und durch
Eingriffe bedingte Komplikationen sehr häufig: Sturz a
Einschließlich Hypothyreose, Thyreotropin (TSH) im Blut erhöht, Thyroxin erniedrigt, Autoimmunthyreoiditis, freies Thyroxin erniedrigt, Triiodthyronin erniedrigt b Einschließlich transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, zerebrovaskuläre Erkrankung, ischämischer Schlaganfall, Arteriosklerose der Arteria carotis, Stenose der Arteria carotis, Hemiparese, Lakunärinfarkt, lakunärer Schlaganfall, thrombotischer Hirninfarkt, vaskuläre Enzephalopathie, Kleinhirninfarkt, Hirninfarkt und zerebrale Ischämie c Einschließlich Zungenbiss d Einschließlich Angina pectoris, instabile Angina, Myokardinfarkt, akuter Myokardinfarkt, Koronararterienverschluss, Koronararterienstenose, akutes Koronarsyndrom, Atherosklerose der Koronararterie, abnormer kardialer Stresstest, erhöhtes Troponin, Myokardischämie e Siehe Abschnitt 4.4 f Siehe unter „Hautausschlag“ in „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“ g Einschließlich Rippenfraktur, Fraktur eines Lendenwirbels, Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Wirbelfraktur, Fraktur des Fußes, Fraktur der Hüfte, Humerusfraktur, Fraktur eines Brustwirbels, Fraktur einer oberen Extremität, Kreuzbeinfraktur, Fraktur der Hand, Schambeinfraktur, Acetabulumfraktur, Knöchelfraktur, Kompressionsfraktur, Rippenknorpelfraktur, Frakturen von Gesichtsknochen, Fraktur einer unteren Extremität, Osteoporosefraktur, Handgelenksfraktur, Avulsionsfraktur, Fibulafraktur, Steißbeinfraktur, Beckenfraktur, Radiusfraktur, Fraktur des Brustbeins, Belastungsfraktur, traumatische Fraktur, Fraktur eines Halswirbels, Oberschenkelhalsfraktur, Tibiafraktur.
Siehe unten.
Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
Hautausschlag
Der mit Apalutamid assoziierte Hautausschlag wurde am häufigsten als makulös oder makulo-papulös beschrieben. Der Hautausschlag trat auf als Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Urtikaria, Ausschlag mit Pruritus, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythema multiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, genitaler Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittel induzierter Ausschlag, Ulzeration der Mundschleimhaut, pustulöser Ausschlag, Blasen, Papeln, Pemphigoid, Hauterosion, Dermatitis und vesikulärer Ausschlag. Die Nebenwirkung Hautausschlag trat bei 26 % der mit Apalutamid behandelten Patienten auf. Über Hautausschläge von Grad 3 (definiert als > 30 % der Körperoberfläche bedeckend) wurden bei 6 % der mit Apalutamid behandelten Patienten berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautauschlägen betrug 83 Tage. Bei 78 % der Patienten bildete sich der Ausschlag wieder zurück, welches im Median 78 Tage dauerte. Zu den zur Therapie verwendeten Arzneimitteln gehörten topische Kortikosteroide und orale Antihistaminika; 19 % der Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Patienten mit Hautausschlag erfolgte bei 28 % eine Therapieunterbrechung und bei 14 % eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Der Hautausschlag trat bei 59 % der Patienten mit einer Therapieunterbrechung erneut auf. Der Hautausschlag führte bei 7 % der Patienten, bei denen er aufgetreten war, zu einem Abbruch der Behandlung mit Apalutamid.

Stürze und Frakturen
In der Studie ARN-509-003 wurden bei 11,7 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 6,5 % der mit Placebo behandelten Patienten über Frakturen berichtet. In beiden Behandlungsgruppen erlitt die Hälfte der Patienten innerhalb von 7 Tagen vor der Fraktur einen Sturz. Über Stürze wurden bei 15,6 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 9,0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen
In einer randomisierten Studie (SPARTAN) mit nmCRPC-Patienten trat bei 4 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 3 % der mit Placebo behandelten Patienten eine ischämische Herzerkrankung auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit mHSPC-Patienten trat bei 4 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten eine ischämische Herzerkrankung auf. Studienübergreifend (SPARTAN und TITAN) starben 6 mit Apalutamid behandelte Patienten (0,5 %) und 2 mit Placebo behandelte Patienten (0,2 %) an einer ischämischen Herzerkrankung (siehe Abschnitt 4.4).
In der Studie SPARTAN mit einer medianen Exposition von 32,9 Monaten für Apalutamid und 11,5 Monaten für Placebo traten bei 4 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 1 % der mit Placebo behandelten Patienten ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen auf (siehe oben). In der Studie TITAN traten ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen bei einem ähnlichen Anteil von Patienten in der Apalutamid-Gruppe (1,5 %) und in der Placebo-Gruppe (1,5 %) auf.
Studienübergreifend (SPARTAN und TITAN) starben 2 mit Apalutamid behandelte Patienten (0,2 %) und kein mit Placebo behandelter Patient an einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4).
Hypothyreose
Bei 8 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten wurde über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bestimmung des Thyreotropins (TSH) alle 4 Monate. Es gab keine Nebenwirkungen Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im Apalutamid-Arm bei 30 % und im Placebo-Arm bei 3 % der Patienten auf, die bereits eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten. Bei Patienten, die keine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhielten, trat Hypothyreose bei 7 % der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wenn klinisch erforderlich, sollte eine Schilddrüsenhormonersatztherapie begonnen werden oder eine Dosisanpassung erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Krampfanfälle
Erleada wird bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer entsprechenden Prädisposition wie unter anderem vorliegende Hirnverletzung, Schlaganfall innerhalb des letzten Jahres, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen, nicht empfohlen. Wenn während der Behandlung mit Erleada ein Krampfanfall auftritt, sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden. Das Risiko für einen Krampfanfall kann bei Patienten erhöht sein, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Krampfschwelle herabsetzen.
In zwei randomisierten Studien (SPARTAN und TITAN) traten Krampfanfälle bei 0,6 % der Patienten, die Apalutamid erhielten, und bei 0,2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer Prädisposition für Krampfanfälle waren von diesen Studien ausgeschlossen.
Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur erneuten Anwendung von Erleada bei Patienten, die einen Krampfanfall erlitten haben.
Stürze und Frakturen
Bei Patienten, die Apalutamid erhielten, traten Stürze und Frakturen auf (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollten im Hinblick auf ein erhöhtes Fraktur- und Sturzrisiko evaluiert werden, bevor mit der Behandlung mit Erleada begonnen wird und entsprechend den geltenden Leitlinien fortlaufend überwacht und behandelt werden. Die Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen sollte in Erwägung gezogen werden.
Ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen
Bei mit Apalutamid behandelten Patienten traten ischämische Herzerkrankungen und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen einschließlich zum Tod führende Ereignisse auf (siehe Abschnitt 4.8).
Die Mehrheit der Patienten hatte kardiale/zerebrovaskuläre ischämische Risikofaktoren. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung und ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankungen hin monitoriert werden. Die Behandlung von Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes oder Dyslipidämie, soll gemäß dem Versorgungsstandard optimiert werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und kann zur Verringerung der Wirksamkeit vieler häufig verwendeter Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb sollte zu Beginn der Behandlung mit Apalutamid eine Überprüfung der bestehenden Begleitmedikation erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Arzneimitteln, die empfindliche Substrate für viele metabolisierende Enzyme oder für Transporter sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte generell vermieden werden, wenn deren therapeutischer Effekt für den Patienten von großer Wichtigkeit ist und wenn Dosisanpassungen nicht einfach durch Monitorierung der Wirksamkeit oder der Plasmaspiegel erfolgen können.
Die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Warfarin und Cumarin-ähnlichen Antikoagulanzien sollte vermieden werden. Wenn Erleada gemeinsam mit einem über CYP2C9 metabolisierbaren Antikoagulans (wie Warfarin oder Acenocoumarol) angewendet wird, muss eine zusätzliche Überwachung des INR-Wertes (International Normalized Ratio) erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankung
Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vergangenen 6 Monaten, unter anderem schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z. B. Lungenarterienembolie, Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) sowie mit klinisch relevanten ventrikulären Arrhythmien waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht erwiesen. Wenn Erleada verordnet wird, sollten Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung hinsichtlich Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie oder andere kardio-metabolische Störungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich, sollten Patienten hinsichtlich dieser Erkrankungen bei Initiierung einer Erleada-Therapie entsprechend den geltenden Leitlinien behandelt werden.
Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern
Bei Patienten mit einer QT-Zeitverlängerung in der Anamnese oder mit Risikofaktoren für eine QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die als Begleitmedikation Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollten Ärzte vor Anwendung von Erleada das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschließlich des Potenzials für Torsade-de-Pointes, abschätzen.
Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs) Nach der Markteinführung wurde in Verbindung mit der Behandlung mit Erleada über schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) und Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN) berichtet, welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome des DRESS oder SJS/TEN hingewiesen werden.
Wenn diese Symptome beobachtet werden, sollte Erleada sofort abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend einen Arzt aufsuchen.
Die Behandlung mit Erleada darf bei Patienten, bei denen während der Einnahme von Erleada ein DRESS oder SJS/TEN aufgetreten ist, zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Eine alternative Behandlung sollte erwogen werden.
Interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD)
Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten, die mit Apalutamid behandelt wurden, beobachtet. Bei akutem Auftreten und/oder unerklärlicher Verschlechterung von Lungensymptomen soll die Behandlung mit Apalutamid bis zur weiteren Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Wenn eine ILD diagnostiziert wird, soll

Apalutamid abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 240 mg Dosis (4 Tabletten), d. h.
es ist nahezu „natriumfrei“.

Krampfanfälle
Erleada wird bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer entsprechenden Prädisposition wie unter anderem vorliegende Hirnverletzung, Schlaganfall innerhalb des letzten Jahres, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen, nicht empfohlen. Wenn während der Behandlung mit Erleada ein Krampfanfall auftritt, sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden. Das Risiko für einen Krampfanfall kann bei Patienten erhöht sein, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Krampfschwelle herabsetzen.
In zwei randomisierten Studien (SPARTAN und TITAN) traten Krampfanfälle bei 0,6 % der Patienten, die Apalutamid erhielten, und bei 0,2 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.
Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer Prädisposition für Krampfanfälle waren von diesen Studien ausgeschlossen.
Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur erneuten Anwendung von Erleada bei Patienten, die einen Krampfanfall erlitten haben.
Stürze und Frakturen
Bei Patienten, die Apalutamid erhielten, traten Stürze und Frakturen auf (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten sollten im Hinblick auf ein erhöhtes Fraktur- und Sturzrisiko evaluiert werden, bevor mit der Behandlung mit Erleada begonnen wird und entsprechend den geltenden Leitlinien fortlaufend überwacht und behandelt werden. Die Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen sollte in Erwägung gezogen werden.
Ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen
Bei mit Apalutamid behandelten Patienten traten ischämische Herzerkrankungen und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen einschließlich zum Tod führende Ereignisse auf (siehe Abschnitt 4.8).
Die Mehrheit der Patienten hatte kardiale/zerebrovaskuläre ischämische Risikofaktoren. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung und ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankungen hin monitoriert werden. Die Behandlung von Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes oder Dyslipidämie, soll gemäß dem Versorgungsstandard optimiert werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und kann zur Verringerung der Wirksamkeit vieler häufig verwendeter Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb sollte zu Beginn der Behandlung mit Apalutamid eine Überprüfung der bestehenden Begleitmedikation erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Arzneimitteln, die empfindliche Substrate für viele metabolisierende Enzyme oder für Transporter sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte generell vermieden werden, wenn deren therapeutischer Effekt für den Patienten von großer Wichtigkeit ist und wenn Dosisanpassungen nicht einfach durch Monitorierung der Wirksamkeit oder der Plasmaspiegel erfolgen können.
Die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Warfarin und Cumarin-ähnlichen Antikoagulanzien sollte vermieden werden. Wenn Erleada gemeinsam mit einem über CYP2C9 metabolisierbaren Antikoagulans (wie Warfarin oder Acenocoumarol) angewendet wird, muss eine zusätzliche Überwachung des INR-Wertes (International Normalized Ratio) erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankung
Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vergangenen 6 Monaten, unter anderem schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z. B. Lungenarterienembolie, Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) sowie mit klinisch relevanten ventrikulären Arrhythmien waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht erwiesen. Wenn Erleada verordnet wird, sollten Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung hinsichtlich Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie oder andere kardio-metabolische Störungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich, sollten Patienten hinsichtlich dieser Erkrankungen bei Initiierung einer Erleada-Therapie entsprechend den geltenden Leitlinien behandelt werden.
Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern
Bei Patienten mit einer QT-Zeitverlängerung in der Anamnese oder mit Risikofaktoren für eine QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die als Begleitmedikation Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollten Ärzte vor Anwendung von Erleada das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschließlich des Potenzials für Torsade-de-Pointes, abschätzen.
Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs) Nach der Markteinführung wurde in Verbindung mit der Behandlung mit Erleada über schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) und Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN) berichtet, welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8).
Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome des DRESS oder SJS/TEN hingewiesen werden.
Wenn diese Symptome beobachtet werden, sollte Erleada sofort abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend einen Arzt aufsuchen.
Die Behandlung mit Erleada darf bei Patienten, bei denen während der Einnahme von Erleada ein DRESS oder SJS/TEN aufgetreten ist, zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Eine alternative Behandlung sollte erwogen werden.
Interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD)
Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten, die mit Apalutamid behandelt wurden, beobachtet. Bei akutem Auftreten und/oder unerklärlicher Verschlechterung von Lungensymptomen soll die Behandlung mit Apalutamid bis zur weiteren Abklärung dieser Symptome unterbrochen werden. Wenn eine ILD diagnostiziert wird, soll

Apalutamid abgesetzt und bei Bedarf eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 240 mg Dosis (1 Tablette), d. h.
es ist nahezu „natriumfrei“.

Die Elimination von Apalutamid und die Bildung seines aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamid erfolgt im Steady-State gleichermaßen sowohl durch CYP2C8 als auch durch CYP3A4. Als Folge der Arzneimittelwechselwirkung mit Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 oder CYP3A4 werden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit erwartet. Apalutamid selbst ist ein Induktor von Enzymen und Transportern und kann zu einer Steigerung der Elimination vieler häufig verwendeter Arzneimittel führen.
Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf Apalutamid
Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen
CYP2C8 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie verringerte sich nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Apalutamid mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) die Cmax von Apalutamid um 21 %, während die AUC um 68 % stieg. Für die aktiven Bestandteile (Summe aus Apalutamid und potenzangepasstem aktiven Metaboliten) verringerte sich die Cmax um 21 %, während die AUC um 45 % zunahm. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit einem starken CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Clopidogrel) gegeben wird, allerdings sollte eine Verringerung der Erleada-Dosis auf Grundlage der Verträglichkeit erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Es wird nicht erwartet, dass sich leichte oder moderate Inhibitoren von CYP2C8 auf die Verfügbarkeit von Apalutamid auswirken.
Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen
CYP3A4 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie verringerte sich nach der gleichzeitigen Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Erleada mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax von Apalutamid um 22 %, während die AUC ähnlich blieb. Für die aktiven Bestandteile (Summe aus Apalutamid und potenzangepasstem aktiven Metaboliten) verringerte sich die Cmax um 22 %, während die AUC wiederrum ähnlich blieb. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) angewendet wird, allerdings sollte eine Verringerung der Erleada-Dosis auf Grundlage der Verträglichkeit erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Es wird nicht erwartet, dass sich leichte oder moderate Inhibitoren von CYP3A4 auf die Verfügbarkeit von Apalutamid auswirken.
Arzneimittel, die CYP3A4 oder CYP2C8 induzieren
Die Wirkung von CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid wurde in vivo nicht untersucht. Auf Grundlage der Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder einem starken CYP2C8-Inhibitor wird nicht erwartet, dass CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Apalutamid und der aktiven Bestandteile haben. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren angewendet wird.

Möglicher Einfluss von Apalutamid auf die Verfügbarkeit anderer Arzneimittel
Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und steigert die Synthese vieler Enzyme und Transporter.
Deshalb werden Interaktionen mit vielen häufig verwendeten Arzneimitteln erwartet, die Substrate von Enzymen oder Transportern sind. Die Verringerung der Plasmakonzentration kann beträchtlich sein und zum Verlust oder einer Reduzierung der klinischen Wirksamkeit führen. Es besteht auch das Risiko der erhöhten Bildung aktiver Metaboliten.
Arzneistoff-metabolisierende Enzyme
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Apalutamid und N-Desmethylapalutamid moderate bis starke CYP3A4- und CYP2B6-Induktoren, moderate CYP2B6- und CYP2C8-Inhibitoren sowie schwache CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitoren sind. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid wirken sich in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht auf CYP1A2 und CYP2D6 aus. Die Wirkung von Apalutamid auf CYP2B6-Substrate wurde in vivo nicht untersucht und die klinische Auswirkung ist derzeit nicht bekannt. Wenn Substrate von CYP2B6 (z. B. Efavirenz) zusammen mit Erleada angewendet werden, sollte eine Überwachung hinsichtlich eventueller Nebenwirkungen und eines potientiellen Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.
Beim Menschen ist Apalutamid ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (Cocktail-Approach) führte die gleichzeitige Gabe von Apalutamid mit oralen Einzeldosen sensitiver CYP-Substrate zu einer 92 %- igen Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat), einer 85 %-igen Verringerung der AUC von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) und einer 46 %-igen Verringerung der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat). Apalutamid verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Verfügbarkeit des CYP2C8-Substrats. Die gleichzeitige Anwendung von Erleada mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 (z. B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin), CYP2C19 (z. B. Diazepam, Omeprazol) oder CYP2C9 (z. B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer geringeren Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen. Wenn möglich wird eine Substitution dieser Arzneimittel empfohlen. Wenn diese Arzneimittel weiterhin gegeben werden, sollte eine Beurteilung hinsichtlich eines möglichen Wirksamkeitsverlusts erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Warfarin sollte der INR-Wert während der Erleada-Behandlung überwacht werden.
Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid legt nahe, dass UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) durch die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) ebenfalls induziert werden kann.
Die gleichzeitige Gabe von Erleada mit Arzneimitteln, die Substrate von UGT sind (z. B.
Levothyroxin, Valproinsäure), kann zu einer verringerten Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen.
Wenn Substrate von UGT gleichzeitig mit Erleada gegeben werden, sollte eine Beurteilung des Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.
Arzneistofftransporter
Apalutamid ist klinisch nachweislich ein schwacher Induktor des P-Glycoproteins (P-gp), des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und des organischen Anion-Transporterpolypeptids 1B1 (OATP1B1). In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (Cocktail-Approach) führte die gleichzeitige Gabe von Apalutamid mit oralen Einzeldosen sensitiver Transporter-Substrate zu einer 30 %-igen Verringerung der AUC von Fexofenadin (P-gp-Substrat) und zu einer 41 %-igen Verringerung der AUC von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat), hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax. Die gleichzeitige Gabe von Erleada mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp (z. B.
Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin), BCRP oder OATP1B1 (z. B. Lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Repaglinid) sind, kann zu einer verringerten Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen.
Wenn Substrate von P-gp, BCRP oder OATP1B1 gleichzeitig mit Erleada gegeben werden, sollte eine Beurteilung des Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.

In-vitro-Daten zeigen, dass eine Inhibition des organischen Kationtransporters 2 (OCT2), des organischen Aniontransporters 3 (OAT3) und der Multidrug and Toxin Extrusions (MATEs) durch Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht ausgeschlossen werden können. Es wurde keine in-vitro-Inhibition des organischen Aniontransporters 1 (OAT1) beobachtet.
GnRH-Analogon
Bei mit Leuprolidacetat (einem GnRH-Analogon) behandelten mHSPC-Patienten hatte die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid keinen erkennbaren Effekt auf die Steady-State Exposition von Leuprolid.
Labortest-Interferenz
Bei Patienten unter Behandlung mit Apalutamid wurden im Chemilumineszenz-Mikropartikel- Immunoassay (CMIA) fälschlicherweise erhöhte Digoxin-Plasmakonzentrationen ermittelt, unabhängig davon, ob sie Digoxin erhielten. Daher sollten Digoxin-Plasmakonzentrationen, die mittels CMIA gemessen wurden, mit Vorsicht interpretiert und durch eine andere Art von Assay bestätigt werden, bevor Maßnahmen in Bezug auf die Digoxin-Dosierung ergriffen werden.
Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Erleada mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B.
Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika (z. B. Haloperidol) usw. sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Elimination von Apalutamid und die Bildung seines aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamid erfolgt im Steady-State gleichermaßen sowohl durch CYP2C8 als auch durch CYP3A4. Als Folge der Arzneimittelwechselwirkung mit Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 oder CYP3A4 werden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit erwartet. Apalutamid selbst ist ein Induktor von Enzymen und Transportern und kann zu einer Steigerung der Elimination vieler häufig verwendeter Arzneimittel führen.
Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf Apalutamid
Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen
CYP2C8 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie verringerte sich nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Apalutamid mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) die Cmax von Apalutamid um 21 %, während die AUC um 68 % stieg. Für die aktiven Bestandteile (Summe aus Apalutamid und potenzangepasstem aktiven Metaboliten) verringerte sich die Cmax um 21 %, während die AUC um 45 % zunahm. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit einem starken CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Clopidogrel) gegeben wird, allerdings sollte eine Verringerung der Erleada-Dosis auf Grundlage der Verträglichkeit erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Es wird nicht erwartet, dass sich leichte oder moderate Inhibitoren von CYP2C8 auf die Verfügbarkeit von Apalutamid auswirken.
Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen
CYP3A4 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie verringerte sich nach der gleichzeitigen Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Erleada mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax von Apalutamid um 22 %, während die AUC ähnlich blieb. Für die aktiven Bestandteile (Summe aus Apalutamid und potenzangepasstem aktiven Metaboliten) verringerte sich die Cmax um 22 %, während die AUC wiederrum ähnlich blieb. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) angewendet wird, allerdings sollte eine Verringerung der Erleada-Dosis auf Grundlage der Verträglichkeit erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Es wird nicht erwartet, dass sich leichte oder moderate Inhibitoren von CYP3A4 auf die Verfügbarkeit von Apalutamid auswirken.
Arzneimittel, die CYP3A4 oder CYP2C8 induzieren
Die Wirkung von CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid wurde in vivo nicht untersucht. Auf Grundlage der Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder einem starken CYP2C8-Inhibitor wird nicht erwartet, dass CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Apalutamid und der aktiven Bestandteile haben. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren angewendet wird.

Möglicher Einfluss von Apalutamid auf die Verfügbarkeit anderer Arzneimittel
Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und steigert die Synthese vieler Enzyme und Transporter.
Deshalb werden Interaktionen mit vielen häufig verwendeten Arzneimitteln erwartet, die Substrate von Enzymen oder Transportern sind. Die Verringerung der Plasmakonzentration kann beträchtlich sein und zum Verlust oder einer Reduzierung der klinischen Wirksamkeit führen. Es besteht auch das Risiko der erhöhten Bildung aktiver Metaboliten.
Arzneistoff-metabolisierende Enzyme
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Apalutamid und N-Desmethylapalutamid moderate bis starke CYP3A4- und CYP2B6-Induktoren, moderate CYP2B6- und CYP2C8-Inhibitoren sowie schwache CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitoren sind. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid wirken sich in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht auf CYP1A2 und CYP2D6 aus. Die Wirkung von Apalutamid auf CYP2B6-Substrate wurde in vivo nicht untersucht und die klinische Auswirkung ist derzeit nicht bekannt. Wenn Substrate von CYP2B6 (z. B. Efavirenz) zusammen mit Erleada angewendet werden, sollte eine Überwachung hinsichtlich eventueller Nebenwirkungen und eines potientiellen Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.
Beim Menschen ist Apalutamid ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (Cocktail-Approach) führte die gleichzeitige Gabe von Apalutamid mit oralen Einzeldosen sensitiver CYP-Substrate zu einer 92 %-igen Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat), einer 85 %-igen Verringerung der AUC von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) und einer 46 %-igen Verringerung der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat). Apalutamid verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Verfügbarkeit des CYP2C8-Substrats. Die gleichzeitige Anwendung von Erleada mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 (z. B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin), CYP2C19 (z. B. Diazepam, Omeprazol) oder CYP2C9 (z. B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer geringeren Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen. Wenn möglich wird eine Substitution dieser Arzneimittel empfohlen. Wenn diese Arzneimittel weiterhin gegeben werden, sollte eine Beurteilung hinsichtlich eines möglichen Wirksamkeitsverlusts erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Warfarin sollte der INR-Wert während der Erleada-Behandlung überwacht werden.
Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid legt nahe, dass UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) durch die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) ebenfalls induziert werden kann.
Die gleichzeitige Gabe von Erleada mit Arzneimitteln, die Substrate von UGT sind (z. B.
Levothyroxin, Valproinsäure), kann zu einer verringerten Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen.
Wenn Substrate von UGT gleichzeitig mit Erleada gegeben werden, sollte eine Beurteilung des Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.
Arzneistofftransporter
Apalutamid ist klinisch nachweislich ein schwacher Induktor des P-Glycoproteins (P-gp), des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und des organischen Anion-Transporterpolypeptids 1B1 (OATP1B1). In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (Cocktail-Approach) führte die gleichzeitige Gabe von Apalutamid mit oralen Einzeldosen sensitiver Transporter-Substrate zu einer 30 %-igen Verringerung der AUC von Fexofenadin (P-gp-Substrat) und zu einer 41 %-igen Verringerung der AUC von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat), hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax. Die gleichzeitige Gabe von Erleada mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp (z. B.
Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin), BCRP oder OATP1B1 (z. B. Lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Repaglinid) sind, kann zu einer verringerten Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen.
Wenn Substrate von P-gp, BCRP oder OATP1B1 gleichzeitig mit Erleada gegeben werden, sollte eine Beurteilung des Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.

In-vitro-Daten zeigen, dass eine Inhibition des organischen Kationtransporters 2 (OCT2), des organischen Aniontransporters 3 (OAT3) und der Multidrug and Toxin Extrusions (MATEs) durch Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht ausgeschlossen werden können. Es wurde keine in-vitro-Inhibition des organischen Aniontransporters 1 (OAT1) beobachtet.
GnRH-Analogon
Bei mit Leuprolidacetat (einem GnRH-Analogon) behandelten mHSPC-Patienten hatte die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid keinen erkennbaren Effekt auf die Steady-State Exposition von Leuprolid.
Labortest-Interferenz
Bei Patienten unter Behandlung mit Apalutamid wurden im Chemilumineszenz-Mikropartikel- Immunoassay (CMIA) fälschlicherweise erhöhte Digoxin-Plasmakonzentrationen ermittelt, unabhängig davon, ob sie Digoxin erhielten. Daher sollten Digoxin-Plasmakonzentrationen, die mittels CMIA gemessen wurden, mit Vorsicht interpretiert und durch eine andere Art von Assay bestätigt werden, bevor Maßnahmen in Bezug auf die Digoxin-Dosierung ergriffen werden.
Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Erleada mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B.
Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika (z. B. Haloperidol) usw. sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Kontrazeption bei Männern und Frauen
Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid oder seine Metaboliten in das Sperma übergehen. Erleada könnte den sich entwickelnden Fetus schädigen. Patienten, die Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben, sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Einnahme von Erleada ein Kondom in Verbindung mit einer weiteren hochwirksamen Empfängnisverhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Erleada ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund einer reproduktionstoxikologischen Studie an Tieren und seines Wirkmechanismus könnte Erleada den Fetus schädigen und zu einem Schwangerschaftsverlust führen, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird. Zur Anwendung von Erleada bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Erleada soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Erleada die Fertilität von zeugungsfähigen Männern vermindern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen
Erleada hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde bei Patienten unter Anwendung von Erleada über Krampfanfälle berichtet. Patienten sollten auf dieses Risiko im Hinblick auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Apalutamid-Überdosierung bekannt. Im Fall einer Überdosierung soll die Anwendung von Erleada gestoppt und allgemein unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, bis die klinischen Toxizitätserscheinungen abgeklungen oder beseitigt sind. Es wurden noch keine Nebenwirkungen im Fall einer Überdosierung beobachtet. Es wird jedoch angenommen, dass diese Reaktionen den in Abschnitt 4.8 aufgelisteten Nebenwirkungen ähnlich sind.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiandrogene, ATC-Code: L02BB05 Wirkmechanismus Apalutamid ist ein oral anzuwendender selektiver Androgenrezeptor(AR)-Inhibitor, der direkt an die Liganden-bindende Domäne des AR bindet. Apalutamid verhindert die nukleäre Translokation des AR, hemmt die DNA-Bindung, hemmt die AR-vermittelte Transkription und zeigt keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor. Die Behandlung mit Apalutamid vermindert die Proliferation der Tumorzellen und steigert die Apoptose, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte in vitro ein Drittel der Aktivität von Apalutamid.
Reduktion des Prostata-spezifischen Antigens (PSA)
Apalutamid 240 mg täglich in Kombination mit ADT senkte das PSA bei 68 % der Patienten mit mHSPC in der TITAN-Studie auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml) zu jedem Zeitpunkt, verglichen mit 32 % der Patienten, die ADT allein erhielten. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines nicht nachweisbaren PSA-Wertes betrug bei Patienten, die Apalutamid in Kombination mit ADT erhielten, 1,9 Monate. Apalutamid in Kombination mit einer ADT führte zu jedem Zeitpunkt bei 90 % der Patienten zu einem PSA-Abfall von ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 55 % der Patienten, die nur eine ADT erhielten.
Apalutamid 240 mg täglich in Kombination mit ADT senkte das PSA bei 38 % der Patienten mit nmCRPC in der SPARTAN-Studie auf nicht nachweisbare Werte (< 0,2 ng/ml) zu jedem Zeitpunkt, verglichen mit keinem Patienten (0 %), der nur ADT erhielt. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines nicht nachweisbaren PSA-Wertes bei Patienten, die Apalutamid in Kombination mit ADT erhielten, betrug 2,8 Monate. Apalutamid in Kombination mit ADT führte zu jedem Zeitpunkt bei 90 % der Patienten zu einem PSA-Abfall von ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 2,2 % der Patienten, die nur eine ADT erhielten.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer offenen, nicht kontrollierten, multizentrischen, einarmigen Studie bei 45 Patienten mit CRPC wurde die Wirkung von 240 mg Apalutamid einmal täglich auf das QTc-Intervall untersucht. Im Steady-State betrug die maximale mittlere QTcF-Veränderung gegenüber Baseline 12,4 ms (zweiseitiges oberes 90 %-KI: 16,0 ms). Eine Expositions-QT-Analyse legte einen konzentrationsabhängigen Anstieg des QTcF für Apalutamid und seinen aktiven Metaboliten nahe.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apalutamid wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien (ARN-509-003 für nmCRPC und 56021927PCR3002 für mHSPC) nachgewiesen.
TITAN: Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiandrogene, ATC-Code: L02BB05 Wirkmechanismus Apalutamid ist ein oral anzuwendender selektiver Androgenrezeptor(AR)-Inhibitor, der direkt an die Liganden-bindende Domäne des AR bindet. Apalutamid verhindert die nukleäre Translokation des AR, hemmt die DNA-Bindung, hemmt die AR-vermittelte Transkription und zeigt keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor. Die Behandlung mit Apalutamid vermindert die Proliferation der Tumorzellen und steigert die Apoptose, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte in vitro ein Drittel der Aktivität von Apalutamid.
Reduktion des Prostata-spezifischen Antigens (PSA)
Apalutamid 240 mg täglich in Kombination mit ADT senkte das PSA bei 68 % der Patienten mit mHSPC in der TITAN-Studie auf nicht nachweisbare Werte (<0,2 ng/ml) zu jedem Zeitpunkt, verglichen mit 32 % der Patienten, die ADT allein erhielten. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines nicht nachweisbaren PSA-Wertes betrug bei Patienten, die Apalutamid in Kombination mit ADT erhielten, 1,9 Monate. Apalutamid in Kombination mit einer ADT führte zu jedem Zeitpunkt bei 90 % der Patienten zu einem PSA-Abfall von ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 55 % der Patienten, die nur eine ADT erhielten.
Apalutamid 240 mg täglich in Kombination mit ADT senkte das PSA bei 38 % der Patienten mit nmCRPC in der SPARTAN-Studie auf nicht nachweisbare Werte (<0,2 ng/ml) zu jedem Zeitpunkt, verglichen mit keinem Patienten (0 %), der nur ADT erhielt. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines nicht nachweisbaren PSA-Wertes bei Patienten, die Apalutamid in Kombination mit ADT erhielten, betrug 2,8 Monate. Apalutamid in Kombination mit ADT führte zu jedem Zeitpunkt bei 90 % der Patienten zu einem PSA-Abfall von ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 2,2 % der Patienten, die nur eine ADT erhielten.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer offenen, nicht kontrollierten, multizentrischen, einarmigen Studie bei 45 Patienten mit CRPC wurde die Wirkung von 240 mg Apalutamid einmal täglich auf das QTc-Intervall untersucht. Im Steady-State betrug die maximale mittlere QTcF-Veränderung gegenüber Baseline 12,4 ms (zweiseitiges oberes 90 %-KI: 16,0 ms). Eine Expositions-QT-Analyse legte einen konzentrationsabhängigen Anstieg des QTcF für Apalutamid und seinen aktiven Metaboliten nahe.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apalutamid wurde in zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien (ARN-509-003 für nmCRPC und 56021927PCR3002 für mHSPC) nachgewiesen.
TITAN: Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Nach wiederholter einmal täglicher Gabe stieg die Apalutamid-Verfügbarkeit (Cmax und Area Under the Curve [AUC]) dosisproportional entsprechend dem Dosisbereich von 30 bis 480 mg an. Nach der Anwendung von 240 mg einmal täglich wurde nach 4 Wochen der Steady-State von Apalutamid erreicht. Dabei akkumulierte Apalutamid im Mittel auf etwa das Fünffache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Im Steady-State betrugen die mittleren Werte (CV %) für Cmax und AUC für Apalutamid 6 µg/ml (28 %) bzw. 100 µg.h/ml (32 %). Die täglichen Schwankungen der Apalutamid- Plasmakonzentrationen waren gering, bei einem mittleren Verhältnis von Spitzen- zu Talkonzentration von 1,63. Bei wiederholter Gabe wurde ein Anstieg der apparenten Clearance (CL/F) beobachtet, wahrscheinlich aufgrund der Induktion des Metabolismus von Apalutamid selbst.
Im Steady-State betrugen die mittleren Werte (CV %) für Cmax und AUC für den aktiven Hauptmetaboliten, N-Desmethylapalutamid, 5,9 µg/ml (18 %) bzw. 124 µg.h/ml (19 %).
N-Desmethylapalutamid ist charakterisiert durch ein niedriges Konzentrationszeitprofil im Steady- State mit einem mittleren Verhältnis von Spitzen- zu Talkonzentration von 1,27. Das mittlere (CV %) AUC-Verhältnis von Metabolit zur Ausgangssubstanz für N-Desmethylapalutamid nach wiederholter Anwendung betrug etwa 1,3 (21 %). Basierend auf systemischer Verfügbarkeit, relativer Potenz und pharmakokinetischer Eigenschaften ist es wahrscheinlich, dass N-Desmethylapalutamid einen Beitrag zur klinischen Aktivität von Apalutamid leistet.
Resorption
Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (tmax) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 %, was darauf hindeutet, dass Apalutamid nach oraler Anwendung vollständig resorbiert wird.