Angiotensin II: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Giapreza ist für die Behandlung der refraktären Hypotonie bei Erwachsenen mit einem septischen oder anderen distributiven Schock indiziert, die trotz einer angemessenen Wiederherstellung des Volumens und der Anwendung von Katecholaminen oder anderen verfügbaren gefäßverengenden Therapien hypotensiv bleiben (siehe Abschnitt 5.1).

Giapreza sollte von einem in der Schockbehandlung erfahrenen Arzt verordnet werden und ist für die Anwendung als akute Behandlung und im Krankenhaus vorgesehen.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Giapreza beträgt 20 Nanogramm (ng)/kg pro Minute über eine kontinuierliche intravenöse Infusion.

Bei der Einleitung ist es wichtig, die Reaktion des Blutdrucks engmaschig zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen. Es sollte gleichzeitig eine Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) angewendet werden, es sei denn, eine solche ist während der Behandlung mit Giapreza kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Einrichtung der Infusion kann die Dosis nach Bedarf in bis zu 5-minütigen Intervallen in Schritten von bis zu 15 ng/kg pro Minute in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und vom mittleren

arteriellen Zieldruck titriert werden. Ungefähr einer von vier Patienten erlitt in klinischen Studien unter einer Anfangsdosis Angiotensin II 20 ng/kg pro Minute eine vorübergehende Hypertonie (siehe Abschnitt 4.8), sodass die Dosis abwärtstitriert werden musste. Für schwerkranke Patienten beträgt der übliche mittlere arterielle Zieldruck 65-75 mmHg. Während der ersten 3 Stunden der Behandlung sind 80 ng/kg pro Minute nicht zu überschreiten. Die Erhaltungsdosis sollte 40 ng/kg pro Minute nicht überschreiten. Es können niedrige Dosen von bis zu 1,25 ng/kg pro Minute angewendet werden.

Es ist wichtig, Giapreza in der niedrigsten kompatiblen Dosis zu verabreichen, um einen angemessenen arteriellen Blutdruck und eine angemessene Gewebedurchblutung zu erzielen oder aufrecht zu erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Die mittlere Behandlungsdauer betrug in klinischen Studien 48 Stunden (Bereich:
3,5 bis 168 Stunden).

Um das Risiko von Nebenwirkungen aufgrund einer verlängerten Gefäßverengung zu minimieren, sollte die Behandlung mit Giapreza abgesetzt werden, nachdem sich der zugrunde liegende Schock hinreichend gebessert hat. Es sollte nach Bedarf in Schritten von bis zu 15 ng/kg pro Minute, gesteuert durch Blutdruckwerte, abwärts titriert werden, um eine Hypotonie aufgrund eines abrupten Absetzens zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Für Patienten > 75 Jahre liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Giapreza vor. Für Patienten über 75 Jahre ist keine bestimmte Dosisanpassung erforderlich. Wie bei anderen Altersgruppen ist es wichtig, das Ansprechen des Blutdrucks engmaschig zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder einer eingeschränkten Leberfunktion ist keine bestimmte Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Wie bei anderen Patientenpopulationen ist es wichtig, das Ansprechen des Blutdrucks engmaschig zu überwachen und die Dosis entsprechend anzupassen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Giapreza bei Kindern unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Giapreza sollte nur über eine kontinuierliche intravenöse Infusion unter engmaschiger Überwachung der Hämodynamik und der Durchblutung der Endorgane verabreicht werden.

Zur intravenösen Anwendung nur nach Verdünnung. Es wird empfohlen, Giapreza über einen zentral-venösen Zugang zu verabreichen.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in der Schlüsselstudie (N = 163 mit Giapreza behandelte Patienten) identifiziert. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen im Giapreza-Arm vs. Placebo-Arm sind thromboembolische Ereignisse (12,9% vs. 5,1%) bzw.
vorübergehende Hypertonie (22,7% vs. 1,9%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen für die gesamte mit Giapreza behandelte Sicherheitspopulation gemäß MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Kategorien für die Häufigkeit sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und Sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 1:
Häufigkeit der Nebenwirkungen
MedDRA-Systemorganklasse
Sehr häufig
Häufig
Herzerkrankungen
Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Thromboembolische Ereignissea
Vorübergehende Hypertonieb
Periphere Ischämie a Sammelbegriff für arterielle und venöse thrombotische Ereignisse b Definiert als Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks > 100mmHg

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vorübergehende Hypertonie
Insgesamt 37 Patienten (23%) erlitten mit der Anfangsdosis von Angiotensin II in Höhe von 20 ng/kg/min eine vorübergehende Hypertonie. Eine vorübergehende Hypertonie kann mit einer Abwärtstitrierung der Dosis schnell abgeschwächt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Thromboembolische Ereignisse
In der Phase-III-Studie (ATHOS-3) erlitten mehr Patienten im Giapreza-Arm venöse und arterielle Ereignisse als unter Placebo (21 [12,9%] vs. 8 [5,1%]). Die größte Differenz bestand im Hinblick auf venöse Thromboembolismen (10 [6,1%] vs. 0 [0%]). Bei 7 dieser Fälle handelte es sich um eine tiefe Venenthrombose. Zwei (1,2%) Patienten im Giapreza-Arm erlitten ein tödliches thromboembolisches Ereignis im Vergleich mit keinen Patienten im Placebo-Arm. Es sollte gleichzeitig eine Prophylaxe von venösen Thromboembolien angewendet werden, es sei denn, eine solche ist während der Behandlung mit Giapreza kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Periphere Ischämie
Im Giapreza-Arm erlitten im Vergleich mit dem Placebo-Arm mehr Patienten eine periphere Ischämie (7 [4,3%] vs. 4 [2,5%]). Von diesen wurden 5 Fälle (3,1%) im Giapreza-Arm und 3 (1,9%) Fälle im Placebo-Arm als schwerwiegend betrachtet. Infolgedessen setzte ein Patient pro Arm die Behandlung ab. Periphere Ischämie kann eine Folge des Wirkmechanismus von Giapreza sein. Es ist wichtig, Giapreza in der niedrigsten verträglichen Dosis zu geben, um einen angemessenen mittleren Arteriendruck und eine angemessene Gewebedurchblutung zu erzielen oder

aufrecht zu erhalten. Um Nebenwirkungen aufgrund einer verlängerten Gefäßverengung zu minimieren, sollte die Behandlung abgesetzt werden, sobald sich der zugrunde liegende Schock hinreichend gebessert hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die klinische Erfahrung mit Giapreza beschränkt sich auf septischen Schock oder andere distributive Schockformen. Die Anwendung von Giapreza wird für andere Schockformen (z. B. kardiogener Schock usw.) nicht empfohlen, da Patienten mit nicht-distributiven Schocks von den klinischen Studien ausgeschlossen wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Thromboembolische Ereignisse

Im Rahmen der Anwendung von Angiotensin II in klinischen Studien wurden thromboembolische Ereignisse berichtet. Die größte Differenz im Vergleich mit Placebo bestand im Hinblick auf venöse Thromboembolien (6,1 % vs. 0 %) (siehe Abschnitt 4.8). Es sollte gleichzeitig eine Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) angewendet werden, es sei denn, eine solche ist während der Behandlung mit Giapreza kontraindiziert. Eine nicht-pharmakologische Prophylaxe kann in Erwägung gezogen werden, wenn eine pharmakologische Prophylaxe kontraindiziert ist.

Periphere Ischämie

Unter der Anwendung von Angiotensin II wurde periphere Ischämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es ist wichtig, Giapreza in der niedrigsten verträglichen Dosis zu verabreichen, um einen angemessenen mittleren arteriellen Blutdruck und eine angemessene Gewebedurchblutung zu erzielen oder aufrecht zu erhalten.

Absetzen der Therapie

Giapreza sollte schrittweise reduziert werden, da die Patienten bei einem abrupten oder vorzeitigen Absetzen eine Hypotonie oder eine Verschlimmerung der zugrunde liegenden Schockdiagnose erleiden könnten (siehe Abschnitt 4.2).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 2,5 mg/ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Mit Giapreza wurden keine In-vitro-Stoffwechselstudien durchgeführt.

Patienten, die kürzlich Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer (ACE-Hemmer) erhalten haben, sind ggf. der Wirkung von Giapreza gegenüber sensibler und weisen ein verstärktes Ansprechen auf.
Patienten, die kürzlich Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) erhalten haben, sind ggf. der Wirkung von Giapreza gegenüber weniger sensibel und weisen ein reduziertes Ansprechen auf.

Die gleichzeitige Anwendung von Giapreza und sonstigen Vasopressoren kann eine additive Wirkung auf den mittleren arteriellen Blutdruck ausüben. Das Hinzufügen von Giapreza erfordert möglicherweise eine Dosisreduzierung der sonstigen Vasopressoren (z. B. adrenerge oder dopaminerge Wirkstoffe).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Angiotensin II bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor.
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Giapreza während der Schwangerschaft vermieden werden und der potenzielle Nutzen für die Patienten gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Angiotensin II / Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Giapreza unterbrochen werden.

Fertilität

Es stehen keine Daten im Hinblick auf die möglichen Auswirkungen auf die menschliche Fertilität zur Verfügung.

Maschinen

Nicht zutreffend.

Eine Überdosierung kann zu einer schweren Hypertonie führen. Bei einer Überdosierung von Angiotensin II sind eine Abwärtstitrierung der Therapie, eine sorgfältige Beobachtung und die Einleitung angemessener unterstützender Maßnahmen als Behandlung indiziert.
Es wird erwartet, dass hypertensive Auswirkungen von kurzer Dauer sind, da die Halbwertszeit von Angiotensin II unter einer Minute liegt.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, sonstige Herzstimulanzien, ATC-Code: C01CX09

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Angiotensin II erhöht den Blutdruck durch Gefäßverengung; die erhöhte Freisetzung von Aldosteron durch die direkte Wirkung von Angiotensin II auf die Gefäßwand wird durch Bindung an den G- Protein-gekoppelten Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 auf den glatten Gefäßmuskelzellen vermittelt, wodurch die Ca2+/Calmodulin-abhängige Phosphorylierung von Myosin stimuliert und eine Kontraktion des glatten Muskels verursacht wird.

Giapreza wird für jeden einzelnen Patienten nach Wirkung titriert. In der ATHOS-3-Studie betrug die mediane Zeit bis zum Anstieg des Blutdrucks ungefähr 5 Minuten. Die Auswirkung auf den Blutdruck wird zumindest für die ersten drei Stunden einer kontinuierlichen intravenösen Infusion aufrechterhalten.
Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Angiotensin II (weniger als eine Minute) kann ein abruptes Absetzen von Angiotensin II zu einer Rebound-Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4).
Nach einer hinreichenden Verbesserung des zugrunde liegenden Schocks wird daher nach Bedarf gesteuert durch Blutdruckwerte eine langsame Abwärtstitrierung in Schritten von bis zu 15 ng/kg pro Minute empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei der Studie von Angiotensin II zur Behandlung eines High-Output-Schocks (ATHOS-3) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, internationale, multizentrische Phase- III-Studie zu Sicherheit und Wirksamkeit, in deren Rahmen 321 Erwachsene mit einem septischen Schock oder einem anderen distributiven Schock, die trotz einer Flüssigkeits- und Vasopressortherapie an Hypotonie litten, 1:1 auf Giapreza oder Placebo randomisiert wurden. Die Dosen von Giapreza oder Placebo wurden in den ersten 3 Stunden der Behandlung auf einen mittleren arteriellen Zieldruck (MAD) von ≥ 75 mmHg titriert, während die Dosen der übrigen Vasopressoren aufrechterhalten wurden. Von Stunde 3 bis Stunde 48 wurden Giapreza oder Placebo titriert, um einen MAD zwischen 65und 70 mmHg zu erhalten, während die Dosen der übrigen Vasopressoren reduziert wurden.

Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten die Patienten klinische Merkmale eines High- Output-Schocks aufweisen, der als Herzindex > 2,3 l/min/m2 oder als Summe der zentralvenösen Sauerstoffsättigung > 70% mit einem zentralen Venendruck (ZVD) > 8 mmHg definiert wurde. Die Patienten mussten ebenfalls eine katecholamin-refraktäre Hypotonie (KRH) aufweisen, die als

Gesamtbedarf an einer Vasopressordosis von > 0,2 mcg/kg/min für 6 bis 48 Stunden definiert war, um den arteriellen Zieldruck (MAD) zwischen 55-70 mmHg zu erhalten und zumindest 25 ml/kg eines kristalloiden oder kolloidalen Äquivalents während des vorangegangenen 24-stündigen Zeitraums erhalten haben und nach Meinung des behandelnden Prüfarztes über eine angemessene Volumensubstitution verfügen.

Giapreza wird für jeden einzelnen Patienten bzgl. der Wirkung titriert. Die Plasmawerte von Angiotensin II wurden in der Phase-III-Hauptstudie bei Studienbeginn und nach einer dreistündigen Infusion bewertet.

Verteilung

Zur Untersuchung der Verteilung von Giapreza wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.

Biotransformation und Elimination

Zur Untersuchung des Stoffwechsels und der Ausscheidung von Giapreza wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
Die Halbwertszeit von intravenös verabreichtem Angiotensin II im Plasma liegt unter einer Minute. Es wird durch Endspaltung (sowohl am Amino- als auch am Carboxy-Terminus) in verschiedenem Gewebe, einschließlich Erythrozyten, Plasma und den Hauptorganen (z. B. Darm, Nieren, Leber und Lunge) verstoffwechselt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Angiotensin II bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt, da es sich bei den Nieren nicht um ein Hauptorgan für die Verstoffwechslung oder die Ausscheidung von Angiotensin II handelt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Angiotensin II bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt, da es sich bei der Leber nicht um ein Hauptorgan für die Verstoffwechslung oder die Ausscheidung von Angiotensin II handelt.