Anakinra: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Rheumatoide Arthritis (RA)
Kineret wird angewendet zur Behandlung der Symptome der RA in Kombination mit Methotrexat bei Erwachsenen, die nur unzureichend auf Methotrexat allein ansprechen.

COVID-19
Kineret wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei Erwachsenen mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr (Low- oder High-Flow- Sauerstoffzufuhr) benötigen und bei denen das Risiko für eine Progression zu einer schweren respiratorischen Insuffizienz besteht, was anhand einer Plasmakonzentration des löslichen Urokinase- Plasminogen-Aktivator-Rezeptors (suPAR) von ≥ 6 ng/ml bestimmt wurde (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Periodische Fiebersyndrome
Kineret wird angewendet zur Behandlung der folgenden autoinflammatorischen periodischen Fiebersyndrome bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern im Alter von 8 Monaten oder älter mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg:

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS)
Kineret wird angewendet zur Behandlung von CAPS, einschließlich:
- Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) / Chronisches infantiles neuro- kutaneo-artikuläres Syndrom (CINCA)
- Muckle-Wells-Syndrom (MWS)
- Familiäres kälte-induzierbares autoinflammatorisches Syndrom (FCAS)

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)
Kineret wird angewendet zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers (FMF). Kineret sollte gegebenenfalls in Kombination mit Colchicin verabreicht werden.

Still-Syndrom
Kineret wird angewendet zur Behandlung des Still-Syndroms einschließlich der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (SJIA) und des Still-Syndroms des Erwachsenen (Adult-Onset Still’s Disease, AOSD) bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern im Alter von 8 Monaten oder älter mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg, die aktive systemische Merkmale einer moderaten bis hohen Krankheitsaktivität aufweisen, oder bei Patienten mit anhaltender Krankheitsaktivität nach Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder Glukokortikoiden.

Kineret kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen entzündungshemmenden Arzneimitteln und Basistherapeutika (DMARD) angewendet werden.

Die Behandlung mit Kineret sollte von spezialisierten Ärzten, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von RA, COVID-19, CAPS, FMF bzw. des Still-Syndroms verfügen, eingeleitet und überwacht werden.

suPAR-Test
Sofern im Anwendungsgebiet angegeben, sollte der suPAR-Wert von ≥ 6 ng/ml, anhand dessen die Patienten für die Behandlung mit Kineret ausgewählt werden, mittels eines validierten Tests bestimmt werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Dosierung

RA: Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Kineret beträgt 100 mg und wird als subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Die Dosis sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit gegeben werden.

COVID-19: Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Kineret beträgt 100 mg und wird als subkutane Injektion einmal täglich über 10 Tage angewendet.

CAPS: Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Kleinkinder ab 8 Monaten mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg

Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis bei allen CAPS-Subtypen beträgt 1-2 mg/kg täglich durch subkutane Injektion. Die therapeutische Reaktion manifestiert sich primär im Rückgang von klinischen Symptomen wie Fieber, Ausschlag, Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen, jedoch ebenso in Entzündungsmarkern im Serum (CRP/SAA-Spiegel) oder dem Auftreten von Krankheitsschüben.

Erhaltungsdosis bei leichtem CAPS (FCAS, leichtes MWS)
Normalerweise sind die Patienten durch Beibehaltung der empfohlenen Anfangsdosis (1-2 mg/kg täglich) ausreichend eingestellt.

Erhaltungsdosis bei schwerem CAPS (MWS und NOMID/CINCA)
Eine Dosissteigerung kann je nach therapeutischem Ansprechen innerhalb von 1-2 Monaten erforderlich sein. Die übliche Erhaltungsdosis bei schwerem CAPS beträgt 3-4 mg/kg täglich und kann bis maximal 8 mg/kg täglich angepasst werden.

Neben der Evaluierung von klinischen Symptomen und Entzündungsmarkern bei schwerem CAPS empfiehlt sich die Abklärung von Entzündungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Innenohr (MRT oder CT, Lumbalpunktion und Audiologie) und Augen (ophthalmologische Untersuchungen), nach den ersten 3 Behandlungsmonaten und danach jeweils alle 6 Monate, bis eine

wirksame Behandlungsdosis identifiziert wurde. Bei klinisch gut eingestellten Patienten kann die Untersuchung des ZNS und der Augen jährlich stattfinden.

FMF
Die empfohlene Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg beträgt 100 mg/Tag als subkutane Injektion. Patienten mit einem Körpergewicht von unter 50 kg sollten eine gewichtsabhängige Dosis erhalten, wobei die empfohlene Dosis 1-2 mg/kg/Tag beträgt.

Still-Syndrom
Die empfohlene Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg beträgt 100 mg/Tag als subkutane Injektion. Patienten mit einem Körpergewicht von unter 50 kg sollten eine gewichtsabhängige Dosis erhalten, beginnend mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag.

Das Therapieansprechen sollte nach 1 Monat beurteilt werden: Bei persistierenden systemischen Manifestationen kann die Dosis bei Kindern angepasst werden oder die weitere Behandlung mit Kineret sollte durch den behandelnden Arzt überdacht werden.

Ältere Personen (≥ 65 Jahre)
RA und COVID-19: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosierung, Art und Dauer der Anwendung entsprechen den Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren.

CAPS: Die Daten zu älteren Patienten sind begrenzt. Eine Dosisanpassung ist erwartungsgemäß nicht erforderlich.

Still-Syndrom: Die Daten zu älteren Patienten sind begrenzt. Eine Dosisanpassung ist erwartungsgemäß nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
Für Kinder im Alter von unter 8 Monaten liegen keine Daten vor.

RA: Die Wirksamkeit von Kineret bei Kindern mit RA (JIA) im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen.

COVID-19: Die Wirksamkeit von Kineret bei Kindern mit COVID-19 im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen.

CAPS: Dosierung und Verabreichung bei Kindern und Kleinkindern im Alter von 8 Monaten und älter mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg sind gleich wie bei erwachsenen Patienten mit CAPS und richten sich nach dem Körpergewicht.

FMF: Kinder mit einem Körpergewicht von unter 50 kg erhalten eine gewichtsabhängige Dosis, wobei die empfohlene Dosis 1-2 mg/kg/Tag beträgt; Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg erhalten 100 mg/Tag. Bei Kindern mit unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf bis zu 4 mg/kg/Tag erhöht werden.

Die Daten zur Wirksamkeit von Kineret zu Kindern unter 2 Jahren mit FMF sind begrenzt.

Still-Syndrom: Kinder mit einem Körpergewicht von unter 50 kg erhalten eine gewichtsabhängige Dosis, beginnend mit einer Anfangsdosis von 1-2 mg/kg/Tag, Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg oder darüber erhalten 100 mg/Tag. Bei Kindern mit unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf bis zu 4 mg/kg/Tag erhöht werden.

Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) nicht erforderlich. Kineret sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLCr 60 bis 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kineret sollte bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLCr 30 bis 59 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz einschließlich dialysepflichtiger Patienten sollte erwogen werden, die verordnete Kineret-Dosis jeden zweiten Tag anzuwenden.

Art der Anwendung
Kineret wird als subkutane Injektion verabreicht.

Kineret ist gebrauchsfertig in einer graduierten Fertigspritze erhältlich. Die graduierte Fertigspritze ist für Dosierungen zwischen 20 und 100 mg geeignet. Da die Mindestdosis 20 mg beträgt, ist die Spritze nicht für Kinder mit einem Körpergewicht unter 10 kg geeignet. Die Fertigspritze nicht schütteln.
Hinweise für die Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Um Beschwerden an der Einstichstelle zu vermeiden, wird ein Wechseln der Einstichstelle empfohlen.
Eine Kühlung der Einstichstelle, Erwärmung der Injektionsflüssigkeit auf Raumtemperatur, die Verwendung von Kältepackungen (vor und nach der Injektion) sowie die Anwendung von topischen Glukokortikoiden und Antihistaminika nach der Injektion können die Anzeichen und Symptome von Reaktionen an der Einstichstelle lindern.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegenüber aus E. coli gewonnenen Proteinen.

Bei Patienten mit Neutropenie (ANZ < 1,5 x 109/l) darf keine Behandlung mit Kineret begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In placebokontrollierten Studien an Patienten mit RA waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit Kineret Reaktionen an der Einstichstelle, welche bei der Mehrzahl der Patienten leicht bis mäßig waren. Eine Reaktion an der Einstichstelle war der häufigste Grund für einen Studienabbruch bei mit Kineret behandelten RA-Patienten. Die Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen in RA-Studien bei der empfohlenen Dosis von Kineret (100 mg/Tag) war vergleichbar mit der unter Placebo (7,1 % verglichen mit 6,5 % in der Placebogruppe). Die Inzidenz einer schwerwiegenden Infektion lag bei den mit Kineret behandelten Patienten höher als bei den Patienten, die Placebo erhielten (1,8 % versus 0,7 %). Ein Abfall der Neutrophilen trat bei Patienten, die Kineret erhielten, häufiger auf als unter Placebo.

Die Daten zu Nebenwirkungen bei Patienten mit COVID-19 stammen aus einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 405 mit Kineret behandelten Patienten mit COVID-19-Pneumonie (Studie SAVE-MORE). Die Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen in der Behandlungsgruppe mit Anakinra war mit der in der Placebogruppe vergleichbar. Neutropenie, erhöhte Leberfunktionswerte, Ausschlag und Reaktionen an der Einstichstelle wurden bei Patienten, die Kineret erhielten, häufiger berichtet als unter Placebo. Das Gesamtsicherheitsprofil bei COVID-19-Patienten, die mit Kineret behandelt wurden, ist ähnlich wie bei den mit Kineret behandelten Patienten mit RA.

Die Daten zu Nebenwirkungen bei Patienten mit CAPS stammen aus einer Open-Label-Studie an 43 Patienten mit NOMID/CINCA, die für einen Zeitraum bis zu 5 Jahren mit Kineret behandelt wurden, mit einer Kineret-Exposition von insgesamt 159,8 Patientenjahren. Während der 5-Jahres-Studie wurden bei 14 Patienten (32,6 %) 24 schwerwiegende Ereignisse beobachtet. 11 schwerwiegende Ereignisse bei 4 (9,3 %) Patienten wurden mit Kineret in Zusammenhang gebracht.
Bei keinem Patienten musste die Behandlung mit Kineret aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden.

Die Daten zu unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit Still-Syndrom beruhen auf einer partiell offenen und partiell verblindeten placebokontrollierten Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu 1,5 Jahre lang behandelt wurden, sowie einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 11 erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom (6 unter Kineret und 5 unter Placebo), die über 12 Wochen behandelt und weitere 4 Wochen lang beobachtet wurden. Hinzu kommen eine nichtinterventionelle Langzeit-Sicherheitsstudie an 306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom, nach der Zulassung gemeldete unerwünschte Ereignisse und publizierte Studien als unterstützende Daten.

Die Daten zu unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit FMF beruhen auf nach der Zulassung gemeldeten unerwünschten Ereignissen und publizierten Studien.

Weder aus diesen Studien noch aus Nebenwirkungsmeldungen seit der Markteinführung ergeben sich Hinweise darauf, dass sich das Gesamtsicherheitsprofil bei Patienten mit CAPS, FMF oder Still- Syndrom von jenem bei RA-Patienten unterscheidet, abgesehen von hepatischen Ereignissen, die nach Markteinführung bei Patienten mit Still-Syndrom häufiger berichtet wurden. Daher trifft die untenstehende Nebenwirkungstabelle auf die Behandlung mit Kineret bei Patienten mit RA, CAPS, FMF und Still-Syndrom zu. Während der Langzeitbehandlung von RA, CAPS und Still-Syndrom bleibt das Sicherheitsprofil über die Zeit unverändert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach der MedDRA-Systemorganklasse und -Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind nach der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad absteigend geordnet.

Systemorganklassen gemäß MedDRA
Häufigkeit
Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Schwerwiegende Infektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Neutropenie
Thrombozytopenie
Erkrankungen des
Immunsystems
Gelegentlich (≥ 1/1 000,
< 1/100)
Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische
Reaktionen, Angioödeme, Urtikaria und Pruritus
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig (≥ 1/10)
Kopfschmerzen
Leber- und
Gallenerkrankungen
Gelegentlich (≥ 1/1 000,
< 1/100)
Erhöhte Leberenzyme
Nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Nichtinfektiöse Hepatitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig (≥ 1/10)
Reaktionen an der Einstichstelle
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich (≥ 1/1 000,
< 1/100)
Ausschlag
Nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar)
Amyloidablagerungen an der
Einstichstelle
Arzneimittelwirkung mit
Eosinophilie und systemischen
Symptomen (DRESS)
Untersuchungen
Sehr häufig (≥ 1/10)
Erhöhter Cholesterinspiegel im Blut

Schwerwiegende Infektionen
Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen in RA-Studien, die mit der empfohlenen Dosis (100 mg/Tag) durchgeführt wurden, war 1,8 % bei mit Kineret behandelten Patienten und 0,7 % bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Rate schwerwiegender Infektionen blieb über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 3 Jahren stabil. Die beobachteten Infektionen waren vorwiegend bakteriellen Ursprungs wie zum Beispiel Entzündungen des Unterhautgewebes, Pneumonie sowie Knochen- und Gelenkinfektionen. Die meisten Patienten setzten die Anwendung der Studienmedikation fort, nachdem die Infektion vollständig zurückgegangen war.

In der klinischen Studie zu COVID-19 traten häufig schwerwiegende Sekundärinfektionen auf; sie wurden jedoch seltener bei Patienten beobachtet, die mit Kineret behandelt wurden, als unter Placebo.

In einer Studie mit 43 Patienten mit CAPS, die für bis zu 5 Jahre beobachtet wurden, betrug die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen 0,1/Jahr, wobei Pneumonie und Gastroenteritis am häufigsten waren. Kineret wurde vorübergehend bei 1 Patient abgesetzt, bei allen anderen Patienten wurde die Behandlung mit Kineret während der Infektionen fortgesetzt.

In einer Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu 1,5 Jahre lang beobachtet wurden, entwickelte sich bei einem Patienten eine schwerwiegende Hepatitis im Zusammenhang mit einer Zytomegalievirus- Infektion. In einer Studie an 11 Patienten mit Still-Syndrom (SJIA und AOSD), in der 6 Patienten Kineret und 5 Patienten Placebo erhielten und 16 Wochen lang beobachtet wurden, gab es keine Berichte über schwerwiegende Infektionen. Im Rahmen einer nichtinterventionellen Langzeit- Sicherheitsstudie zu Kineret an 306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom, die bis zu mehr als 9 Jahre lang beobachtet wurden (die Behandlung mit Kineret dauerte im Mittel 17,0 Monate [Standardabweichung: 21,1 Monate] und im Median 8,9 Monate), wurde bei 13 Patienten über schwerwiegende Infektionen berichtet. Unerwünschte Ereignisse die nach der Markteinführung gemeldet wurden sowie publizierte Studien ergeben keine Hinweise darauf, dass sich die Art und der

Schwergrad von Infektionen bei Patienten mit FMF von jenen bei Patienten mit RA, CAPS oder Still-Syndrom unterscheiden.

Seltene Fälle von opportunistischen Infektionen, einschließlich solcher, welche auf Pilz-, Mycobakterien-, Bakterien- und Viruspathogene zurückzuführen sind, wurden in klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet. Infektionen wurden in allen Organsystemen beobachtet. Über Infektionen wurde bei Patienten, welche Kineret alleine, oder in Kombination mit immunsuppressiven Substanzen erhielten, berichtet.

Neutropenie
In placebokontrollierten RA-Studien mit Kineret war die Behandlung mit geringen Abnahmen der mittleren Gesamtleukozytenwerte und der absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) assoziiert. Eine Neutropenie (ANZ < 1,5 x 109/l) wurde bei 2,4 % der mit Kineret behandelten Patienten verglichen mit 0,4 % der Placebopatienten berichtet. Keiner dieser Patienten hatte eine schwerwiegende Infektion, die mit der Neutropenie assoziiert wurde.

In der klinischen Studie zu COVID-19 wurde bei 3,0 % der mit Kineret behandelten Patienten und 0,5 % der Patienten, die Placebo erhielten, das Auftreten einer Neutropenie gemeldet. Alle unerwünschten Ereignisse die Neutropenie betreffend, waren leicht oder mittelschwer ausgeprägt.

In einer Studie mit 43 CAPS-Patienten, die für bis zu 5 Jahre beobachtet wurden, wurde bei 2 Patienten eine Neutropenie gemeldet. Beide Episoden verschwanden letztendlich unter der weitergeführten Behandlung mit Kineret.

In einer Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu 1,5 Jahre lang beobachtet wurden, wurde über einen Fall einer vorübergehenden Neutropenie berichtet. In einer Studie an 11 Patienten mit Still-Syndrom (SJIA und AOSD), in der 6 Patienten Kineret und 5 Patienten Placebo erhielten und 16 Wochen lang beobachtet wurden, gab es keine Berichte über Neutropenie. Im Rahmen einer nichtinterventionellen Langzeit-Sicherheitsstudie an 306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom, die bis zu mehr als 9 Jahre lang beobachtet wurden (die Behandlung mit Kineret dauerte im Mittel 17,0 Monate [Standardabweichung: 21,1 Monate] und im Median 8,9 Monate), wurde über 5 Fälle von Neutropenie, einschließlich einer febrilen Neutropenie, berichtet.

Thrombozytopenie
In klinischen Studien an RA-Patienten wurden Fälle von Thrombozytopenie bei 1,9 % der behandelten Patienten im Vergleich zu 0,3 % in der Placebo-Gruppe gemeldet. Die Thrombozytopenie war leicht, d.h. die Thrombozytenzahl betrug > 75 x 109/l. Eine leichte Thrombozytopenie wurde auch bei CAPS- Patienten beobachtet.

Während der Anwendungsbeobachtung von Kineret wurde Thrombozytopenie berichtet, einschließlich gelegentlicher Fälle, die auf eine schwere Thrombozytopenie hinwiesen (d.h.
Thrombozytenzahl <10 x 109/l).

Allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme, Urtikaria, Ausschlag und Pruritus, wurden bei Kineret gelegentlich berichtet. Bei diesen Reaktionen handelte es sich überwiegend um makulopapulöse oder urtikarielle Ausschläge.

In einer Studie mit 43 CAPS-Patienten, die für bis zu 5 Jahre beobachtet wurden, traten keine schwerwiegenden allergischen Ereignisse auf, und kein Ereignis erforderte den Abbruch der Behandlung mit Kineret.

In einer Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu 1,5 Jahre lang beobachtet wurden, war kein allergisches Ereignis schwerwiegend, und kein Ereignis erforderte ein Absetzen von Kineret. In einer Studie an 11 Patienten mit Still-Syndrom (SJIA und AOSD), in der 6 Patienten Kineret und 5 Patienten Placebo erhielten und 16 Wochen lang beobachtet wurden, gab es keine Berichte über allergische Reaktionen.

In einer Studie mit 12 FMF-Patienten, die 4 Monate in einer publizierten randomisierten, kontrollierten Studie mit Kineret behandelt wurden, wurde kein allergisches Ereignis als schwerwiegend berichtet, und kein Ereignis erforderte ein Absetzen von Kineret.

In der klinischen Studie zu COVID-19 wurde bei keiner allergischen Reaktion ein Zusammenhang zu Kineret gesehen.

Immunogenität
In klinischen Studien zur RA wurden 3 % der erwachsenen Patienten mindestens einmal während der Studie seropositiv auf neutralisierende Antikörper gegen Anakinra getestet. Das Auftreten dieser Antikörper war üblicherweise vorübergehend und nicht mit klinisch unerwünschten Reaktionen oder verminderter Wirksamkeit assoziiert. Zusätzlich wurden in einer klinischen Studie 6 % von 86 pädiatrischen Patienten mit JIA, darunter keiner der 15 Patienten mit dem SJIA-Subtyp, mindestens einmal während der Studie seropositiv auf neutralisierende Antikörper gegen Anakinra getestet. In einer klinischen Studie mit 6 Patienten, die 12 Wochen lang randomisiert Anakinra zur Behandlung eines Still-Syndroms (SJIA und AOSD) erhielten, entwickelten alle Patienten Anti-Drug-Antikörper, aber keiner der Patienten wurde seropositiv auf neutralisierende Antikörper gegen Anakinra getestet.

Die meisten CAPS-Patienten in Studie 03-AR-0298 entwickelten Antikörper gegen Anakinra. Dies hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit.

Hepatische Ereignisse
Bei klinischen Studien kam es zu einem vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme, der jedoch nicht mit Anzeichen oder Symptomen eines Leberzellschadens verbunden war, außer bei einem Patienten mit SJIA, bei dem sich im Zusammenhang mit einer Zytomegalievirus-Infektion eine schwerwiegende Hepatitis entwickelte.

Während der Anwendung nach der Zulassung wurden einzelne Fälle einer nicht-infektiösen Hepatitis gemeldet. Die während der Anwendung nach der Zulassung berichteten hepatischen Ereignisse traten hauptsächlich bei Patienten, die wegen eines Still-Syndroms behandelt wurden, sowie bei Patienten mit Risikofaktoren auf, z. B. erhöhte Transaminasen vor dem Beginn einer Behandlung mit Kineret.

Reaktionen an der Einstichstelle
Über Reaktionen an der Einstichstelle wurde normalerweise innerhalb der ersten 2 Wochen der Therapie berichtet und diese verschwanden innerhalb von 4-6 Wochen wieder. Nach dem ersten Behandlungsmonat kam es bei Patienten, die zuvor keine Reaktionen an der Einstichstelle gezeigt hatten, gelegentlich zur Entwicklung von Reaktionen an der Einstichstelle.

Die häufigsten und konsistent im Zusammenhang mit einer Kineret Behandlung berichteten unerwünschten Wirkungen waren bei Patienten mit RA Reaktionen an der Einstichstelle. Die Mehrheit (95 %) der Reaktionen an der Einstichstelle wurde als leicht bis mäßig berichtet. Diese wurden in der Regel durch eines oder mehrere der folgenden Symptome charakterisiert: Erythem, Ekchymose, Entzündung und Schmerzen. Bei einer Dosis von 100 mg/Tag entwickelten 71 % der RA-Patienten eine Reaktion an der Einstichstelle, verglichen mit 28 % der mit Placebo behandelten Patienten.

In einer Studie mit 43 CAPS-Patienten, die für bis zu 5 Jahre beobachtet wurden, brach kein Patient die Behandlung mit Kineret aufgrund von Reaktionen an der Einstichstelle dauerhaft oder vorübergehend ab.

In einer Studie mit 15 SJIA-Patienten, die bis zu 1,5 Jahre lang beobachtet wurden, waren die häufigsten und konsistent im Zusammenhang mit einer Kineret-Behandlung berichteten Nebenwirkungen Reaktionen an der Einstichstelle. Einer dieser 15 Patienten brach die Behandlung wegen Reaktionen an der Einstichstelle ab. In einer placebokontrollierten Studie an 11 Patienten mit Still-Syndrom (SJIA und AOSD), in der 6 Patienten Kineret und 5 Patienten Placebo über 12 Wochen erhielten, traten in beiden Behandlungsgruppen Reaktionen an der Einstichstelle auf. Diese waren

jedoch alle nur leicht ausgeprägt. Kein Patient brach die Behandlung wegen Reaktionen an der Einstichstelle ab. Im Rahmen einer nichtinterventionellen Langzeit-Sicherheitsstudie an 306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom, die bis zu mehr als 9 Jahre lang beobachtet wurden (die Behandlung mit Kineret dauerte im Mittel 17,0 Monate [Standardabweichung: 21,1 Monate] und im Median 8,9 Monate), traten mäßige oder schwere Reaktionen an der Einstichstelle mit einer Inzidenzrate von 1,6 pro 100 Patientenjahre auf.

Bei FMF-Patienten waren die Art und Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle vergleichbar mit denen, die bei RA- und SJIA-Patienten beobachtet wurden. Auch bei FMF-Patienten kam es aufgrund von Reaktionen an der Einstichstelle zu einem Abbruch der Behandlung.

Bei Patienten mit COVID-19 wurden unter der Behandlung mit Kineret in seltenen Fällen Reaktionen an der Einstichstelle gemeldet.

Amyloidablagerungen an der Einstichstelle
Seit Markteinführung wurden einzelne Fälle von Amyloidablagerungen an der Einstichstelle bei Patienten mit NOMID/CINCA berichtet, die hohe Dosen Kineret erhielten, das über längere Zeit subkutan in den gleichen Hautbereich injiziert wurde. Deshalb wird ein Wechsel der Einstichstellen empfohlen.

Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Seit Markteinführung wurden Ereignisse einer Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) bei Patienten, die mit Kineret behandelt wurden, vor allem bei pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom (systemische juvenile idiopathische Arthritis [SJIA]), selten berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.

Erhöhter Cholesterinspiegel im Blut
Im Rahmen klinischer Studien zu RA wurde bei 775 Patienten mit einer täglichen Kineret-Dosis von 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg bzw. 2 mg/kg ein Anstieg des Gesamtcholesterinspiegels um 2,4 % bis 5.3 % 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Kineret ohne Dosis-Reaktions-Beziehung beobachtet. Ein ähnliches Muster wurde nach 24 Wochen Behandlung mit Kineret festgestellt. Die Placebo-Behandlung (n = 213) führte zu einer Senkung des Gesamtcholesterinspiegels um ca. 2,2 % in Woche 2 sowie 2,3 % in Woche 24. Es liegen keine Daten zu LDL- bzw. HDL-Cholesterin vor.

Kinder und Jugendliche
Kineret wurde an 36 Patienten mit CAPS, 21 Patienten mit SJIA und 71 Patienten mit anderen Formen einer JIA im Alter von 8 Monaten bis < 18 Jahren für den Zeitraum von bis zu 5 Jahren untersucht.
Mit der Ausnahme von Infektionen und damit einhergehenden Symptomen, die häufiger bei Patienten < 2 Jahren auftraten, war das Sicherheitsprofil in allen pädiatrischen Altersgruppen gleich. Darüber hinaus wurden 306 pädiatrische Patienten mit Still-Syndrom bis zu mehr als 9 Jahre lang im Rahmen einer nichtinterventionellen Langzeit-Sicherheitsstudie beobachtet. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten glich jenem von Erwachsenen und es wurden keine neuen Nebenwirkungen von klinischer Relevanz beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme, wurden gelegentlich gemeldet. In der Mehrzahl handelte es sich bei diesen Reaktionen um makulopapulöse oder urtikarielle Hautausschläge.

Falls es zu einer schweren allergischen Reaktion kommt, muss die Gabe von Kineret abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Hepatische Ereignisse
Bei klinischen Studien kam es zu einem vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme, der jedoch nicht mit Anzeichen oder Symptomen eines Leberzellschadens verbunden war, außer bei einem Patienten mit SJIA, bei dem sich im Zusammenhang mit einer Zytomegalievirus-Infektion eine schwerwiegende Hepatitis entwickelte.

Seit Markteinführung wurden hepatische Ereignisse ohne Auswirkungen auf die Leberfunktion gemeldet. Die meisten Patienten wurden wegen eines Still-Syndroms behandelt oder wiesen Risikofaktoren auf, z. B. eine Erhöhung der Transaminasen in der Anamnese. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit Still-Syndrom während der Behandlung mit Kineret über Fälle von nicht-infektiöser Hepatitis berichtet, einschließlich gelegentlicher Fälle eines akuten Leberversagens.

Hepatische Ereignisse treten bei Patienten mit Still-Syndrom überwiegend im ersten Monat der Behandlung mit Kineret auf. Es sollte eine routinemäßige Kontrolle der Leberenzyme im ersten Behandlungsmonat in Erwägung gezogen werden, insbesondere wenn der Patient prädisponierende Faktoren aufweist oder Symptome entwickelt, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Kineret bei Patienten mit AST/ALT ≥ 1,5 x der normalen Obergrenze wurden nicht untersucht.

Schwerwiegende Infektionen
Kineret wurde bei Patienten mit RA mit einer erhöhten Inzidenz für schwerwiegende Infektionen (1,8 %) versus Placebo (0,7 %) in Verbindung gebracht. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit Asthma war die Inzidenz einer schwerwiegenden Infektion bei Behandlung mit Kineret höher (4,5 %), als bei Behandlung mit Placebo (0 %). Diese Infektionen standen hauptsächlich mit den Atemwegen in Zusammenhang.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kineret wurden bei Patienten mit chronischen und schwerwiegenden Infektionen nicht untersucht.

Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte keine Behandlung mit Kineret begonnen werden. Bei Patienten mit RA sollte die Behandlung mit Kineret im Falle des Ausbruchs einer schwerwiegenden Infektion abgebrochen werden. Bei mit Kineret behandelten CAPS- oder FMF-Patienten kann es beim Abbruch der Behandlung zu Krankheitsschüben kommen. Die Behandlung mit Kineret kann unter engmaschiger Beobachtung auch während einer schwerwiegenden Infektion fortgeführt werden. Die Behandlung mit Kineret gegen COVID-19 kann trotz (sekundärer) Infektionen fortgeführt werden.

Ärzte sollten eine sorgfältige Überwachung vornehmen, wenn sie Kineret bei Patienten anwenden, die eine Vorgeschichte von rezidivierenden Infektionen haben oder die Grunderkrankungen haben, die sie für Infektionen prädisponieren können.

Die Sicherheit von Kineret bei Personen mit latenter Tuberkulose ist unbekannt. Es wurden Fälle von Tuberkulose bei Patienten gemeldet, die mit verschiedenen biologischen Entzündungshemmern behandelt wurden. Patienten sollten vor dem Beginn einer Behandlung mit Kineret auf latente Tuberkulose untersucht werden. Zudem sind die verfügbaren medizinischen Leitlinien zu berücksichtigen.

Andere antirheumatische Therapien wurden mit einer Hepatitis-B-Reaktivierung in Zusammenhang gebracht. Daher sollten Patienten auch vor dem Beginn einer Therapie mit Kineret gemäß den veröffentlichten Leitlinien auf virale Hepatitis untersucht werden.

Nierenfunktionsstörung
Die Elimination von Kineret erfolgt durch glomeruläre Filtration und nachfolgende tubuläre Metabolisierung. Daher vermindert sich mit abnehmender Nierenfunktion die Clearance von Kineret aus dem Plasma.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 60 bis 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Kineret sollte bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLCr 30 bis 59 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz einschließlich dialysepflichtiger Patienten sollte erwogen werden die verordnete Kineret-Dosis jeden 2. Tag anzuwenden.

Neutropenie
Kineret war bei placebokontrollierten Studien an Patienten mit RA mit einer Neutropenie (ANZ < 1,5 x 109/l) assoziiert und bei Patienten mit COVID-19, CAPS und Still-Syndrom wurden Fälle einer Neutropenie beobachtet. Siehe Abschnitte 4.3 und 4.8. für weitere Informationen zur Neutropenie.

Bei Patienten mit Neutropenie (ANZ < 1,5 x 109/l) sollte eine Behandlung mit Kineret nicht eingeleitet werden. Es wird empfohlen, die Anzahl der Neutrophilen vor Einleitung der Behandlung mit Kineret sowie während der ersten 6 Behandlungsmonate mit Kineret monatlich und danach vierteljährlich zu bestimmen. Bei Patienten, die neutropenisch werden (ANZ < 1,5 x 109/l), sollte die Anzahl der Neutrophilen sorgfältig überwacht und die Behandlung mit Kineret abgebrochen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kineret bei Patienten mit Neutropenie wurde nicht untersucht.

Pulmonale Ereignisse
Seit Markteinführung wurden Ereignisse in Form von interstitieller Lungenerkrankung, pulmonaler alveolärer Proteinose und pulmonaler Hypertonie hauptsächlich bei pädiatrischen Patienten mit Still- Syndrom berichtet, die mit IL-6- und IL-1-Inhibitoren, einschließlich Kineret, behandelt wurden.
Patienten mit Trisomie 21 scheinen überrepräsentiert zu sein. In vom Unternehmen gesponserten klinischen Studien zum Still-Syndrom gab es keine Berichte über derartige Ereignisse. In einer nichtinterventionellen Langzeit-Sicherheitsstudie an 306 pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom trat bei einem Patienten ein schwerwiegendes pulmonales Ereignis in Form einer nicht spezifizierten interstitiellen Lungenerkrankung auf. Kein Patient in der Studie wies eine pulmonale alveoläre Proteinose oder pulmonale Hypertonie auf. Ein Kausalzusammenhang zwischen Kineret und pulmonalen Ereignissen wurde nicht hergestellt.

Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Seit Markteinführung wurden Ereignisse einer Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) bei Patienten, die mit Kineret behandelt wurden, vor allem bei pädiatrischen Patienten mit Still-Syndrom (systemische juvenile idiopathische Arthritis [SJIA]), selten berichtet. Patienten mit DRESS müssen unter Umständen ins Krankenhaus eingewiesen werden, da diese Erkrankung tödlich verlaufen kann. Wenn Anzeichen und Symptome von DRESS auftreten und keine alternative Ätiologie festgestellt werden kann, sollte Kineret abgesetzt und eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden.

Amyloidose (systemisch)
Bei Patienten mit NOMID/CINCA, die über längere Zeit hohe Dosen von Kineret erhalten haben und mit Amyloidablagerungen an der Einstichstelle vorstellig wurden (siehe Abschnitt 4.8), wurde in Einzelfällen seit Markteinführung beobachtet, dass es zu einer systemischen AIL1RAP- (IL-1-Rezeptorantagonist-Protein-)Amyloidose gekommen ist.
Bei Patienten mit bestätigten Amyloidablagerungen an der Einstichstelle wird eine Überwachung auf Symptome einer systemischen Amyloidose, einschließlich einer engmaschigen Überwachung auf Proteinurie, empfohlen.

Immunsuppression
Die Auswirkungen einer Behandlung mit Kineret auf vorbestehende maligne Erkrankungen wurden nicht untersucht. Daher wird die Gabe von Kineret bei Patienten mit vorbestehender maligner Erkrankung nicht empfohlen.

Maligne Erkrankungen
Das Risiko, Lymphome zu entwickeln, kann für Patienten mit RA höher (im Durchschnitt um das 2-3-Fache) sein. In klinischen Studien zeigten Patienten, welche Kineret erhielten, eine höhere Inzidenz für Lymphome als die für die Normalbevölkerung zu erwartende Rate. Die Rate unter Kineret-Behandlung stimmt jedoch mit derjenigen überein, die im Allgemeinen für Patienten mit RA berichtet wurde.

Die Inzidenzrate für maligne Erkrankungen war in klinischen Studien bei mit Kineret behandelten Patienten und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar und unterschied sich nicht von der in der Normalbevölkerung. Außerdem war die Gesamtinzidenz maligner Erkrankungen bei Patienten nach 3 Jahren Kineret-Exposition nicht erhöht.

Impfungen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Kineret und einem Tetanus-/Diphterie-Toxin-Impfstoff wurde in einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie (n = 126) kein Unterschied in der anti-Tetanus Antikörperantwort zwischen der mit Kineret oder der mit Placebo behandelten Gruppe beobachtet. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Impfungen mit anderen inaktivierten Antigenen oder COVID-19-Impfstoffen bei mit Kineret behandelten Patienten vor.

Über die Wirkung von Lebendimpfstoffen oder über die sekundäre Übertragung einer Infektion durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Kineret erhalten, sind keine Daten verfügbar. Lebendimpfstoffe sollten daher nicht gleichzeitig mit Kineret verabreicht werden.

Ältere Personen (≥ 65 Jahre)
In klinischen Studien wurden insgesamt 752 Patienten mit RA im Alter von ≥ 65 Jahren, darunter 163 Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren und 173 COVID-19-Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, untersucht. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen für die Behandlung von älteren Patienten mit CAPS, FMF und Still-Syndrom vor. Da die Häufigkeit von Infektionen in der älteren Bevölkerung allgemein höher ist, sollte die Behandlung älterer Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Gleichzeitige Behandlung mit Kineret und TNF-α-Antagonisten
Die gleichzeitige Anwendung von Kineret und Etanercept wurde bei Patienten mit RA mit einem erhöhten Risiko schwerwiegender Infektionen und Neutropenien in Verbindung gebracht, verglichen mit der Anwendung von Etanercept allein. Diese Kombinationsbehandlung zeigte keinen verbesserten klinischen Nutzen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Kineret und Etanercept oder anderen TNF-α-Antagonisten wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

COVID-19-Patienten
Die Wirkung der Behandlung mit Kineret bei COVID-19-Patienten mit einem suPAR-Wert < 6 ng/ml ist nicht erwiesen.

Bei Patienten, die eine nicht-invasive Beatmung oder invasive mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) benötigen, sollte keine Behandlung mit Kineret begonnen werden, da die Wirksamkeit bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist.

Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100-mg-Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 0,70 mg Polysorbat 80 pro Fertigspritze entsprechend 1,04 mg/ml.
Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Wechselwirkungen von Kineret mit anderen Arzneimitteln sind nicht durch gezielte klinische Studien untersucht worden. In klinischen Studien wurden keine Interaktionen zwischen Kineret und anderen Arzneimitteln (einschließlich nichtsteroidaler Antiphlogistika, Glukokortikoiden und Basistherapeutika (DMARDs)) beobachtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Kineret und TNF-α-Antagonisten
In einer klinischen Studie mit RA-Patienten, die als Basistherapie Methotrexat erhielten, zeigten Patienten, die Kineret und Etanercept erhielten, eine höhere Inzidenz schwerwiegender Infektionen (7 %) und Neutropenien als Patienten, die nur mit Etanercept behandelt wurden. Die Inzidenz war ebenfalls höher als in vorangegangenen Studien, in denen Kineret allein angewendet wurde. Die gleichzeitige Behandlung mit Kineret und Etanercept zeigte keinen verbesserten klinischen Nutzen.

Die gleichzeitige Anwendung von Kineret und Etanercept oder einem anderen TNF-α-Antagonisten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Substrate
Die Bildung von CYP450-Enzymen wird durch einen erhöhten Cytokinspiegel (z. B. IL-1) während einer chronischen Entzündung unterdrückt. Es wäre daher zu erwarten, dass sich die Bildung von CYP450-Enzymen unter der Behandlung mit einem IL-1-Rezeptorantagonisten wie etwa Anakinra normalisiert. Dies wäre für CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Warfarin und Phenytoin) von klinischer Relevanz. Nach dem Beginn oder Ende einer Behandlung mit Kineret bei Patienten, die diese Art von Arzneimitteln einnehmen, könnte eine therapeutische Überwachung der Wirkung bzw. Konzentration dieser Produkte in Betracht gezogen werden und die individuelle Dosis des Arzneimittels muss möglicherweise angepasst werden.

Informationen bezüglich Impfungen siehe Abschnitt 4.4.

Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Anakinra bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen empfiehlt es sich eine Anwendung von Anakinra während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, zu vermeiden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Anakinra/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Kineret unterbrochen werden.

Maschinen

Nicht zutreffend.

In klinischen Studien wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. In Studien zur Sepsis erhielten 1 015 Patienten Kineret in Dosierungen bis zu 2 mg/kg/Stunde intravenös (ca. das 35-fache der empfohlenen Dosis bei RA) über einen Behandlungszeitraum von 72 Stunden. Das Nebenwirkungsprofil aus diesen Studien unterscheidet sich insgesamt nicht von dem aus Studien zur rheumatoiden Arthritis.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC03

Wirkmechanismus
Anakinra neutralisiert die biologische Aktivität von Interleukin-1α (IL-1α) und Interleukin-1β (IL-1β) indem es kompetitiv deren Bindung an den Interleukin-1 Typ I Rezeptor (IL-1RI) hemmt.
Interleukin-1 (IL-1) ist ein zentrales proinflammatorisches Zytokin, das als Mediator vieler zellulärer Antworten dient, einschließlich solcher, die bei Synovitis wesentlich sind.

Pharmakodynamische Wirkungen
IL-1 findet sich im Plasma und der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Eine Korrelation zwischen der IL-1 Konzentration im Plasma und der Aktivität der Erkrankung wurde berichtet. Anakinra hemmt in vitro die von IL-1 hervorgerufenen Reaktionen, einschließlich der Induktion von Stickstoffmonoxid und der Produktion von Prostaglandin E2 und/oder von Kollagenase durch Synovialzellen, Fibroblasten und Chondrozyten.

Bei COVID-19-Patienten hängt die Progression von einer Infektion der unteren Atemwege zur schweren respiratorischen Insuffizienz von der frühen Freisetzung von IL-1α aus den mit dem Virus infizierten Lungenepithelzellen ab. Dies wiederum stimuliert die weitere Produktion von Cytokinen einschließlich IL-1β aus Alveolarmakrophagen.

Spontanmutationen im CIAS1/NLRP3-Gen wurden bei den meisten Patienten mit CAPS festgestellt.
CIAS1/NLRP3 codiert für Cryopyrin, einen Bestandteil des Inflammasoms. Das aktivierte Inflammasom führt zu einer proteolytischen Reifung und Sekretion von IL-1ß, das ein breites Wirkungsspektrum, u. a. systemische Entzündung, aufweist. Unbehandelte CAPS-Patienten zeichnen sich durch erhöhte CRP-, SAA- und IL-6-Serumspiegel aus. Die Verabreichung von Kineret senkt die Akute-Phase-Proteine, und es wurde auch ein Rückgang der IL-6-Expression beobachtet. Ein niedrigerer Akut-Phase-Proteinspiegel lässt sich in den ersten Behandlungswochen beobachten.

Bei FMF-Patienten führt eine Mutation des MEFV-Gens, das Pyrin codiert, zu einer Fehlfunktion und Überproduktion von Interleukin-1β (IL-1β) im FMF-Inflammasom. Unbehandelt zeichnet sich FMF durch erhöhte CRP- und SAA-Werte aus. Die Verabreichung von Kineret senkt die Akute-Phase- Proteine (z. B. CRP und SAA).

Das Still-Syndrom zeichnet sich nicht nur durch verschiedene Grade der Arthritis, sondern auch durch systemische Entzündungsmerkmale wie intermittierendes Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Serositis und erhöhte Akute-Phase-Reaktanten aus, die wiederum durch IL-1- Aktivität hervorgerufen werden. Systemisch verursacht IL-1 bekanntlich die über den Hypothalamus gesteuerte Fieberreaktion und fördert eine Hyperalgesie. Die Rolle von IL-1 beim Still-Syndrom wurde in Ex-vivo- und in Genexpressionsstudien nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei RA

Die absolute Bioverfügbarkeit von Anakinra nach einer subkutanen Bolusinjektion von 70 mg liegt bei gesunden Probanden (n = 11) bei 95 %. Der Absorptionsprozess ist der limitierende Faktor für die Geschwindigkeit der Elimination von Anakinra aus dem Plasma nach subkutaner Injektion. Bei Patienten mit RA wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Anakinra 3 bis 7 Stunden nach subkutaner Gabe von Anakinra in klinisch relevanten Dosen (1 bis 2 mg/kg; n = 18) erreicht. Die Plasmakonzentration sank ohne erkennbare Verteilungsphase und die terminale Halbwertszeit lag zwischen 4 bis 6 Stunden. Bei Patienten mit RA wurde nach täglicher subkutaner Gabe für bis zu 24 Wochen keine unerwartete Kumulation von Anakinra beobachtet. Die geschätzten Mittelwerte (SD) für Clearance (CL/F) und Verteilungsvolumen (Vd/F) nach Populationsanalyse der Daten zweier PK-Studien an 35 Patienten mit RA betrugen 105 (27) ml/min bzw. 18,5 (11) l. Human- und Tierdaten belegten, dass Anakinra primär über die Niere ausgeschieden wird. Die Clearance von Anakinra bei Patienten mit RA stieg mit zunehmender Kreatinin-Clearance.

Der Einfluss demographischer Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Anakinra wurde mittels einer pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht, die 341 Patienten umfasste, welche bis zu 24 Wochen lang täglich eine subkutane Injektion von Anakinra in Dosen von 30, 75 und 150 mg erhielten. Die geschätzte Clearance von Anakinra nahm mit steigender Kreatinin-Clearance und zunehmendem Körpergewicht zu. Die pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass der mittlere Wert der Plasma-Clearance nach subkutaner Bolusgabe bei Männern ca. 14 % höher lag als bei Frauen und bei Probanden < 65 Jahren um ca. 10 % höher lag als bei Probanden ≥ 65 Jahren.
Geschlecht und Alter waren jedoch nach Einstellung bzgl. Kreatinin-Clearance und Körpergewicht keine signifikanten Faktoren für die mittlere Plasma-Clearance. Eine Dosisanpassung nach Alter oder Geschlecht ist nicht erforderlich.