Amivantamab: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Rybrevant ist indiziert:
 in Kombination mit Lazertinib zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen.
 in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R- Substitutionsmutationen nach Versagen einer vorherigen Therapie einschließlich eines EGFR- Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI).
 in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR.
 als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR nach Versagen einer platinbasierten Therapie.

Rybrevant als subkutane Darreichungsform ist indiziert:
 in Kombination mit Lazertinib zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen.

 in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R- Substitutionsmutationen nach Versagen einer vorherigen Therapie einschließlich eines EGFR- Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI).
 in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR.
 als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR nach Versagen einer platinbasierten Therapie.

Die Behandlung mit Rybrevant soll von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln eingeleitet und überwacht werden.
Rybrevant soll von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Zugang zu angemessener medizinischer Ausrüstung und Unterstützung hat, um im Falle des Auftretens von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions, IRRs) handeln zu können.
Vor Beginn einer Therapie mit Rybrevant muss der EGFR-Mutationsstatus in Tumorgewebe- oder Plasmaproben mit einer validierten Testmethode nachgewiesen werden. Wird in einer Plasmaprobe keine Mutation nachgewiesen, soll Tumorgewebe getestet werden, sofern es in ausreichender Menge und Qualität zur Verfügung steht, da ein Plasmatest möglicherweise falsch negative Ergebnisse liefert.
Die Testung kann jederzeit nach der Erstdiagnose bis zum Beginn der Therapie durchgeführt werden;
die Testung muss nicht wiederholt werden, sobald der EGFR-Mutationsstatus bestimmt wurde (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierung
Um das Risiko des Auftretens von IRRs unter Rybrevant zu reduzieren, soll Prämedikation verabreicht werden (siehe unten „Dosisänderungen“ und „Empfohlene Begleitmedikation“).
Alle 3 Wochen
Die empfohlenen Dosierungen von Rybrevant bei Anwendung in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed sind in Tabelle 1 angegeben (siehe unten „Infusionsgeschwindigkeiten“ und Tabelle 5).
Tabelle 1:
Empfohlene Dosierung von Rybrevant im 3-wöchentlichen Dosierungsschema
Körpergewicht bei
Behandlungsbeginna
Rybrevant-
Dosis
Schema
Anzahl der
Durchstechflaschen
Unter 80 kg
1 400 mg
Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4

Woche 1 – geteilte Dosis an
Tag 1 und Tag 2

Wochen 2 bis 4 – Dosis an
Tag 1
1 750 mg
Alle 3 Wochen, beginnend ab
Woche 7
80 kg oder mehr
1 750 mg
Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4

Woche 1 – geteilte Dosis an
Tag 1 und Tag 2

Wochen 2 bis 4 – Dosis an
Tag 1
2 100 mg
Alle 3 Wochen, beginnend ab
Woche 7 a
Dosisanpassungen bei nachfolgenden Änderungen des Körpergewichts sind nicht erforderlich.
Bei Anwendung in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed soll Rybrevant nach Carboplatin und Pemetrexed in folgender Reihenfolge angewendet werden: Pemetrexed, Carboplatin und dann Rybrevant. Siehe Abschnitt 5.1 und bezüglich der Dosierungsanweisungen für Carboplatin und Pemetrexed die entsprechenden Fachinformationen.
Alle 2 Wochen
Die empfohlenen Dosierungen von Rybrevant als Monotherapie oder in Kombination mit Lazertinib sind in Tabelle 2 aufgeführt (siehe unten „Infusionsgeschwindigkeiten“ und Tabelle 6).

Tabelle 2:
Empfohlene Dosierung von Rybrevant im 2-wöchentlichen Dosierungsschema
Körpergewicht bei
Behandlungsbeginna
Rybrevant-
Dosis
Schema
Anzahl der
350 mg/7 ml-
Rybrevant-
Durchstechflaschen
Unter 80 kg
1 050 mg
Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab
Woche 1 bis 4

Woche 1 – geteilte Dosis an Tag 1 und Tag 2

Wochen 2 bis 4 – Dosis an Tag 1
Alle 2 Wochen, beginnend ab Woche 5
80 kg oder mehr
1 400 mg
Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab
Woche 1 bis 4

Woche 1 – geteilte Dosis an Tag 1 und Tag 2

Wochen 2 bis 4 – Dosis an Tag 1
Alle 2 Wochen, beginnend ab Woche 5 a
Dosisanpassungen bei nachfolgenden Änderungen des Körpergewichts sind nicht erforderlich.
Bei Anwendung in Kombination mit Lazertinib wird empfohlen, Rybrevant zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Lazertinib anzuwenden, wenn es am selben Tag angewendet wird. Für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Lazertinib siehe Abschnitt 4.2 der Lazertinib Fachinformation.
Dauer der Behandlung
Es wird empfohlen, die Behandlung der Patienten mit Rybrevant bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität fortzuführen.
Ausgelassene Dosis
Wurde eine geplante Dosis versäumt, soll die Dosis so bald wie möglich gegeben und das Dosierungsschema unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechend angepasst werden.
Dosisänderungen
Bei Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 ist die Anwendung so lange zu unterbrechen, bis die Nebenwirkung auf Grad ≤1 oder Ausgangszustand abklingt. Bei einer Unterbrechung von 7 Tagen oder weniger ist die Anwendung mit der bisherigen Dosis fortzusetzen. Dauert eine Unterbrechung länger als 7 Tage, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis gemäß Tabelle 3 wieder zu beginnen.
Siehe auch spezifische Dosisänderungen für spezifische Nebenwirkungen unter Tabelle 3.
Bei Anwendung in Kombination mit Lazertinib siehe Abschnitt 4.2 der Lazertinib Fachinformation für Informationen zu Dosisänderungen.
Tabelle 3:
Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Dosis, bei der die
Nebenwirkung aufgetreten ist
Dosis nach 1.
Unterbrechung wegen
Nebenwirkungen
Dosis nach 2.
Unterbrechung wegen
Nebenwirkungen
Nach 3.
Unterbrechung wegen
Nebenwirkungen
1 050 mg
700 mg
350 mg
Rybrevant absetzen
1 400 mg
1 050 mg
700 mg
1 750 mg
1 400 mg
1 050 mg
2 100 mg
1 750 mg
1 400 mg

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Die Infusion soll bei den ersten Anzeichen einer IRR unterbrochen werden. Zusätzliche unterstützende Arzneimittel (z. B. zusätzliche Glucocorticoide, Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika) sollen, wie klinisch angezeigt, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Grad 1–3 (leicht bis schwer): Nach Abklingen der Symptome wird die Infusion mit 50 % der vorherigen Geschwindigkeit fortgesetzt. Wenn keine zusätzlichen Symptome auftreten, kann die Geschwindigkeit entsprechend der empfohlenen Infusionsgeschwindigkeit (siehe Tabellen 5 und 6) erhöht werden. Begleitmedikation soll mit der nächsten Dosis angewendet werden (einschließlich Dexamethason (20 mg) oder Äquivalent) (siehe Tabelle 4).

Wiederholt Grad 3 oder Grad 4 (lebensbedrohlich): Rybrevant dauerhaft absetzen.
Venöse thromboembolische (VTE)-Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung mit Lazertinib Bei Patienten, die Rybrevant in Kombination mit Lazertinib erhalten, soll zum Zeitpunkt des Therapiebeginns zur Vermeidung von VTE-Ereignissen eine prophylaktische Antikoagulation eingeleitet werden. Entsprechend der klinischen Leitlinien sollen Patienten prophylaktisch entweder ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) oder ein niedermolekulares Heparin (low-molecular weight heparin, LMWH) erhalten. Die Anwendung von Vitamin K-Antagonisten wird nicht empfohlen.
Bei VTE-Ereignissen im Zusammenhang mit klinischer Instabilität (z. B. respiratorische Insuffizienz oder kardiale Dysfunktion) soll die Behandlung mit beiden Arzneimitteln unterbrochen werden, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel mit der gleichen Dosis wieder gestartet werden. Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation ist Rybrevant abzusetzen.
Die Behandlung mit Lazertinib kann mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden.
Haut- und Nagelreaktionen
Um das Risiko und den Schweregrad von Haut- und Nagelreaktionen bei Patienten, die Rybrevant erhalten, zu verringern, wird eine prophylaktische Therapie mit oralen und topischen Antibiotika empfohlen. Zudem wird die Anwendung einer nicht-komedogenen Feuchtigkeitspflege für die Haut (auf Ceramidbasis oder andere Formulierungen, die eine langanhaltende Feuchtigkeitsversorgung der Haut bewirken und keine austrocknenden Bestandteile enthalten) im Gesicht und am ganzen Körper (außer der Kopfhaut) und die Anwendung einer Chlorhexidin-Lösung zum Waschen der Hände und Füße empfohlen. Die Patienten sollen angewiesen werden, sich während und für 2 Monate nach der Rybrevant-Therapie nur eingeschränkt der Sonne auszusetzen. Für weitere Informationen zur Prophylaxe von Haut- und Nagelreaktionen siehe Abschnitt 4.4.
Wenn der Patient eine Haut- oder Nagelreaktion Grad 1–2 entwickelt, soll, wie klinisch angezeigt, eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden; wenn nach 2 Wochen keine Besserung eintritt, soll bei persistierendem Hautausschlag Grad 2 eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Tabelle 3).
Wenn der Patient eine Haut- oder Nagelreaktion Grad 3 entwickelt, soll, wie klinisch angezeigt, eine unterstützende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung der Anwendung von Rybrevant in Erwägung gezogen werden, bis die Nebenwirkung nachlässt. Sobald die Haut- oder Nagelreaktion auf ≤Grad 2 abgeklungen ist, soll die Behandlung mit Rybrevant mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient Hautreaktionen Grad 4 entwickelt, muss Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Interstitielle Lungenerkrankung
Rybrevant soll ausgesetzt werden, wenn der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) besteht. Wenn bei einem Patienten eine ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) bestätigt werden, muss Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Empfohlene Begleitmedikation
Zwei Tage vor Erstinfusion
An den zwei Tagen vor der Rybrevant-Erstinfusion sollen Patienten zweimal täglich 8 mg Dexamethason oral einnehmen.

Tag der Infusion
Am Tag der Erstinfusion (Woche 1, Tag 1) sollen Patienten eine Stunde vor der Infusion 8 mg Dexamethason oral zusätzlich zu intravenös verabreichtem Dexamethason einnehmen, um das Risiko für das Auftreten von IRRs weiter zu reduzieren.
Vor der Erstinfusion (Woche 1, Tage 1 und 2) sollen Antihistaminika, Antipyretika und Glucocorticoide angewendet werden, um das Risiko für das Auftreten von IRRs zu reduzieren (siehe Tabelle 4). Bei den anschließenden Dosen ist die Gabe von Antihistaminika und Antipyretika erforderlich. Bei längerer Dosisunterbrechung sind auch Glucocorticoide erneut einzusetzen.
Antiemetika sind nach Bedarf anzuwenden.
Tabelle 4:
Dosierungsschema der Prämedikation
Prämedikation
Dosis
Art der
Anwendung
Empfohlenes
Dosierungsfenster vor der Anwendung von
Rybrevant
Antihistaminikum*
Diphenhydramin (25 bis
50 mg) oder Äquivalent intravenös
15 bis 30 Minuten oral
30 bis 60 Minuten
Antipyretikum*
Paracetamol/Acetaminophen
(650 bis 1 000 mg) intravenös
15 bis 30 Minuten oral
30 bis 60 Minuten
Glucocorticoid‡
Dexamethason (8 mg) oral
60 Minuten
Glucocorticoid‡
Dexamethason (20 mg) oder
Äquivalent intravenös
60 bis 120 Minuten
Glucocorticoid+
Dexamethason (10 mg) oder
Äquivalent intravenös
45 bis 60 Minuten
*
Bei allen Dosen erforderlich.
‡
Erforderlich bei der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1) oder bei der nächstfolgenden Dosis im Falle einer IRR.
+
Erforderlich bei der zweiten Dosis (Woche 1, Tag 2); optional bei den nachfolgenden Dosen.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms keinen relevanten Einsatz von Amivantamab bei Kindern und Jugendlichen.
Ältere Patienten
Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8, Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Es wurden keine formalen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit
Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von Amivantamab bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Wenn mit der Behandlung begonnen wird, sollen die Patienten auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis entsprechend den oben genannten Empfehlungen angepasst werden.
Beeinträchtigung der Leber
Es wurden keine formalen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Leber ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von Amivantamab bei

dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Wenn mit der Behandlung begonnen wird, sollen die Patienten auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis entsprechend den oben genannten Empfehlungen angepasst werden.
Art der Anwendung
Rybrevant ist zur intravenösen Anwendung. Es wird als intravenöse Infusion nach Verdünnung mit steriler 5 %iger Glukoselösung oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) angewendet. Bei der Anwendung von Rybrevant muss ein Inline-Filter verwendet werden.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Infusionsgeschwindigkeiten
Nach Verdünnung ist die Infusion intravenös mit den in Tabelle 5 oder 6 unten angegebenen Infusionsgeschwindigkeiten zu verabreichen. Aufgrund der Häufigkeit von IRRs bei der ersten Dosis soll Amivantamab in Woche 1 und Woche 2 in eine periphere Vene infundiert werden; in den darauffolgenden Wochen kann die Infusion über einen zentralen Zugang erfolgen, wenn das Risiko einer IRR geringer ist (siehe Abschnitt 6.6). Es wird empfohlen, die erste Dosis so kurz wie möglich vor der Anwendung vorzubereiten, da so die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass die Infusion im Falle einer IRR abgeschlossen werden kann.
Tabelle 5:
Infusionsgeschwindigkeiten für Rybrevant im 3-wöchentlichen Dosierungsschema
Körpergewicht unter 80 kg
Woche
Dosis
(pro 250-ml-
Beutel)
Anfängliche
Infusions- geschwindigkeit
Anschließende
Infusions- geschwindigkeit†
Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)
Woche 1 Tag 1
350 mg
50 ml/Std.
75 ml/Std.
Woche 1 Tag 2
1 050 mg
33 ml/Std.
50 ml/Std.
Woche 2
1 400 mg
65 ml/Std.
Woche 3
1 400 mg
85 ml/Std.
Woche 4
1 400 mg
125 ml/Std.
Anschließende Wochen*
1 750 mg
125 ml/Std.
Körpergewicht 80 kg oder mehr
Woche
Dosis
(pro 250-ml-
Beutel)
Anfängliche
Infusions- geschwindigkeit
Anschließende
Infusions- geschwindigkeit†
Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)
Woche 1 Tag 1
350 mg
50 ml/Std.
75 ml/Std.
Woche 1 Tag 2
1 400 mg
25 ml/Std.
50 ml/Std.
Woche 2
1 750 mg
65 ml/Std.
Woche 3
1 750 mg
85 ml/Std.
Woche 4
1 750 mg
125 ml/Std.
Anschließende Wochen*
2 100 mg
125 ml/Std.
*
Nach Woche 7 werden die Patienten alle 3 Wochen behandelt.
†
Treten keine IRRs auf, wird die anfängliche Infusionsgeschwindigkeit nach 2 Stunden auf die anschließende Infusionsgeschwindigkeit erhöht.
Tabelle 6:
Infusionsgeschwindigkeiten für Rybrevant im 2-wöchentlichen Dosierungsschema
Körpergewicht unter 80 kg
Woche
Dosis
(pro 250-ml-
Beutel)
Anfängliche
Infusions- geschwindigkeit
Anschließende
Infusions- geschwindigkeit‡
Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)
Woche 1 Tag 1
350 mg
50 ml/Std.
75 ml/Std.

Woche 1 Tag 2
700 mg
50 ml/Std.
75 ml/Std.
Woche 2
1 050 mg
85 ml/Std.
Anschließende Wochen*
1 050 mg
125 ml/Std.
Körpergewicht 80 kg oder mehr
Woche
Dosis
(pro 250-ml-
Beutel)
Anfängliche
Infusions- geschwindigkeit
Anschließende
Infusions- geschwindigkeit‡
Woche 1 (Infusionsdosis aufgeteilt)
Woche 1 Tag 1
350 mg
50 ml/Std.
75 ml/Std.
Woche 1 Tag 2
1 050 mg
35 ml/Std.
50 ml/Std.
Woche 2
1 400 mg
65 ml/Std.
Woche 3
1 400 mg
85 ml/Std.
Anschließende Wochen*
1 400 mg
125 ml/Std.
*
Nach Woche 5 werden die Patienten alle 2 Wochen behandelt.
‡
Treten keine IRRs auf, wird die anfängliche Infusionsgeschwindigkeit nach 2 Stunden auf die anschließende Infusionsgeschwindigkeit erhöht.

Die Behandlung mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform soll von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln eingeleitet und überwacht werden.
Vor Beginn einer Therapie mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform muss der EGFR- Mutationsstatus in Tumorgewebe- oder Plasmaproben mit einer validierten Testmethode nachgewiesen werden. Wird in einer Plasmaprobe keine Mutation nachgewiesen, soll Tumorgewebe getestet werden, sofern es in ausreichender Menge und Qualität zur Verfügung steht, da ein Plasmatest möglicherweise falsch negative Ergebnisse liefert. Sobald der EGFR-Mutationsstatus bestimmt wurde, muss die Testung nicht wiederholt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Rybrevant als subkutane Darreichungsform soll von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Zugang zu angemessener medizinischer Ausrüstung und Unterstützung hat, um im Falle des Auftretens von verabreichungsbedingten Reaktionen handeln zu können.
Bei Patienten, die derzeit Amivantamab als intravenöse Darreichungsform erhalten, kann die subkutane Darreichungsform von Rybrevant als Alternative ab der nächsten geplanten Dosis angewendet werden.
Bei Patienten, die derzeit Rybrevant als subkutane Darreichungsform in einem 2-wöchentlichen Dosierungsschema erhalten, kann ab der nächsten geplanten Dosis alternativ ein 4-wöchentliches Dosierungsschema angewendet werden.
Dosierung
Um das Risiko des Auftretens verabreichungsbedingter Reaktionen unter Rybrevant als subkutane Darreichungsform zu reduzieren, soll Prämedikation verabreicht werden (siehe „Dosisänderungen“ und „Empfohlene Begleitmedikation“ unten).
Rybrevant als subkutane Darreichungsform in Kombination mit Lazertinib oder als Monotherapie Die empfohlenen Dosierungen von Rybrevant als subkutane Darreichungsform in Kombination mit Lazertinib oder als Monotherapie sind in Tabelle 1 (4-wöchentliches Dosierungsschema) und Tabelle 2 (2-wöchentliches Dosierungsschema), basierend auf dem Körpergewicht bei Behandlungsbeginn, angegeben.
Tabelle 1:
Empfohlene Dosierung von Rybrevant als subkutane Darreichungsform in
Kombination mit Lazertinib oder als Monotherapie (4-wöchentliches
Dosierungsschema)
Körpergewicht bei
Behandlungsbeginn*
Empfohlene
Dosis
Dosierungsschema
Unter 80 kg
1 600 mg

Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4
3 520 mg

Alle 4 Wochen, beginnend ab Woche 5
80 kg oder mehr
2 240 mg

Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4

4 640 mg

Alle 4 Wochen, beginnend ab Woche 5
*
Dosisanpassungen bei nachfolgenden Änderungen des Körpergewichts sind nicht erforderlich.
Tabelle 2:
Empfohlene Dosierung von Rybrevant als subkutane Darreichungsform in
Kombination mit Lazertinib oder als Monotherapie (2-wöchentliches
Dosierungsschema)
Körpergewicht bei
Behandlungsbeginn*
Empfohlene
Dosis
Dosierungsschema
Unter 80 kg
1 600 mg

Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4

Alle 2 Wochen, beginnend ab Woche 5
80 kg oder mehr
2 240 mg

Wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4

Alle 2 Wochen, beginnend ab Woche 5
*
Dosisanpassungen bei nachfolgenden Änderungen des Körpergewichts sind nicht erforderlich.
Bei Anwendung in Kombination mit Lazertinib wird empfohlen, Rybrevant als subkutane Darreichungsform zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Lazertinib anzuwenden, wenn es am selben Tag angewendet wird. Für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Lazertinib siehe Abschnitt 4.2 der Lazertinib Fachinformation.
Rybrevant als subkutane Darreichungsform in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed Die empfohlenen Dosierungen von Rybrevant als subkutane Darreichungsform bei Anwendung in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed sind in Tabelle 3, basierend auf dem Körpergewicht bei Behandlungsbeginn, angegeben.
Tabelle 3:
Empfohlene Dosierung von Rybrevant als subkutane Darreichungsform in
Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (3-wöchentliches
Dosierungsschema)
Körpergewicht bei
Behandlungsbeginn*
Empfohlene
Dosis
Dosierungsschema
Unter 80 kg
1 600 mg

Erste Dosis in Woche 1 Tag 1
2 400 mg

Wöchentlich (insgesamt 3 Dosen) ab Woche 2 bis 4

Alle 3 Wochen, beginnend ab Woche 7
80 kg oder mehr
2 240 mg

Erste Dosis in Woche 1 Tag 1
3 360 mg

Wöchentlich (insgesamt 3 Dosen) ab Woche 2 bis 4

Alle 3 Wochen, beginnend ab Woche 7
*
Dosisanpassungen bei nachfolgenden Änderungen des Körpergewichts sind nicht erforderlich.
Bei Anwendung in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed soll Rybrevant als subkutane Darreichungsform nach Carboplatin und Pemetrexed in folgender Reihenfolge angewendet werden:
Pemetrexed, Carboplatin und dann Rybrevant. Siehe Abschnitt 5.1 und bezüglich der Dosierungsanweisungen für Carboplatin und Pemetrexed die entsprechenden Fachinformationen.
Dauer der Behandlung
Es wird empfohlen, die Behandlung der Patienten mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität fortzuführen.
Ausgelassene Dosis
4-wöchentliches und 2-wöchentliches Dosierungsschema: Wenn eine Dosis Rybrevant als subkutane Darreichungsform in den Wochen 1 bis 4 ausgelassen wird, soll diese innerhalb von 24 Stunden

nachgeholt werden. Wird eine Dosis Rybrevant als subkutane Darreichungsform ab Woche 5 ausgelassen, soll diese innerhalb von 7 Tagen nachgeholt werden.
3-wöchentliches Dosierungsschema: Wenn eine Dosis Rybrevant als subkutane Darreichungsform in den Wochen 1 bis 3 ausgelassen wird, soll diese innerhalb von 24 Stunden nachgeholt werden. Wird eine Dosis Rybrevant als subkutane Darreichungsform ab Woche 4 ausgelassen, soll diese innerhalb von 7 Tagen nachgeholt werden.
Wenn die ausgelassene Dosis nicht gemäß dieser Handlungsempfehlung angewendet wird, soll die ausgelassene Dosis nicht verabreicht und die nächste Dosis nach dem üblichen Dosierungsschema angewendet werden.
Dosisänderungen
Bei Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 ist die Anwendung so lange zu unterbrechen, bis die Nebenwirkung auf Grad ≤1 oder Ausgangszustand abklingt. Bei einer Unterbrechung von 7 Tagen oder weniger ist die Anwendung mit der bisherigen Dosis fortzusetzen. Dauert eine Unterbrechung länger als 7 Tage, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosis gemäß Tabelle 4 wieder zu beginnen.
Siehe auch spezifische Dosisänderungen für spezifische Nebenwirkungen unter Tabelle 4.
Bei Anwendung in Kombination mit Lazertinib siehe Abschnitt 4.2 der Lazertinib Fachinformation für Informationen zu Dosisänderungen.
Tabelle 4:
Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Dosis*
Dosis nach 1.
Unterbrechung wegen
Nebenwirkungen
Dosis nach 2.
Unterbrechung wegen
Nebenwirkungen
Dosis nach 3.
Unterbrechung wegen
Nebenwirkungen
1 600 mg
1 050 mg
700 mg
Rybrevant subkutan absetzen
2 240 mg
1 600 mg
1 050 mg
2 400 mg
1 600 mg
1 050 mg
3 360 mg
2 240 mg
1 600 mg
3 520 mg
2 400 mg
1 600 mg
4 640 mg
3 360 mg
2 240 mg
*
Dosis, bei der die Nebenwirkung aufgetreten ist.
Verabreichungsbedingte Reaktionen
Um das Risiko verabreichungsbedingter Reaktionen von Rybrevant als subkutane Darreichungsform zu reduzieren, soll Prämedikation verabreicht werden (siehe „Empfohlene Begleitmedikation“). Die Injektionen sollen bei den ersten Anzeichen verabreichungsbedingter Reaktionen unterbrochen werden. Zusätzliche unterstützende Arzneimittel (z. B. zusätzliche Glucocorticoide, Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika) sollen, wie klinisch angezeigt, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Grad 1–3 (leicht bis schwer): Nach Abklingen der Symptome sind die Injektionen von Rybrevant als subkutane Darreichungsform wieder aufzunehmen. Bei der nächsten Dosis soll Begleitmedikation angewendet werden, einschließlich Dexamethason (20 mg) oder Äquivalent (siehe Tabelle 5).

Wiederholt Grad 3 oder Grad 4 (lebensbedrohlich): Rybrevant dauerhaft absetzen.
Venöse thromboembolische (VTE)-Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung mit Lazertinib Bei Patienten, die Rybrevant als subkutane Darreichungsform in Kombination mit Lazertinib erhalten, soll zum Zeitpunkt des Therapiebeginns zur Vermeidung von VTE-Ereignissen eine prophylaktische Antikoagulation eingeleitet werden. Entsprechend der klinischen Leitlinien sollen Patienten prophylaktisch entweder ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) oder ein niedermolekulares Heparin (low-molecular weight heparin, LMWH) erhalten. Die Anwendung von Vitamin K- Antagonisten wird nicht empfohlen.

Bei VTE-Ereignissen im Zusammenhang mit klinischer Instabilität (z. B. respiratorische Insuffizienz oder kardiale Dysfunktion) soll die Behandlung mit beiden Arzneimitteln unterbrochen werden, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel mit der gleichen Dosis wieder gestartet werden. Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation ist Rybrevant abzusetzen.
Die Behandlung mit Lazertinib kann mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Haut- und Nagelreaktionen
Um das Risiko und den Schweregrad von Haut- und Nagelreaktionen bei Patienten, die Rybrevant erhalten, zu verringern, wird eine prophylaktische Therapie mit oralen und topischen Antibiotika empfohlen. Zudem wird die Anwendung einer nicht-komedogenen Feuchtigkeitspflege für die Haut (auf Ceramidbasis oder andere Formulierungen, die eine langanhaltende Feuchtigkeitsversorgung der Haut bewirken und keine austrocknenden Bestandteile enthalten) im Gesicht und am ganzen Körper (außer der Kopfhaut) und die Anwendung einer Chlorhexidin-Lösung zum Waschen der Hände und Füße empfohlen. Die Patienten sollen angewiesen werden, sich während und für 2 Monate nach der Rybrevant-Therapie nur eingeschränkt der Sonne auszusetzen. Für weitere Informationen zur Prophylaxe von Haut- und Nagelreaktionen siehe Abschnitt 4.4.
Wenn der Patient eine Haut- oder Nagelreaktion Grad 1–2 entwickelt, soll, wie klinisch angezeigt, eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden; wenn nach 2 Wochen keine Besserung eintritt, soll bei persistierendem Hautausschlag Grad 2 eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Tabelle 4).
Wenn der Patient eine Haut- oder Nagelreaktion Grad 3 entwickelt, soll, wie klinisch angezeigt, eine unterstützende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung der Anwendung von Rybrevant als subkutane Darreichungsform in Erwägung gezogen werden, bis die Nebenwirkung nachlässt. Sobald die Haut- oder Nagelreaktion auf ≤Grad 2 abgeklungen ist, soll die Behandlung mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient Hautreaktionen Grad 4 entwickelt, muss Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Interstitielle Lungenerkrankung
Rybrevant als subkutane Darreichungsform soll ausgesetzt werden, wenn der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) besteht. Wenn bei einem Patienten eine ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis) bestätigt werden, muss Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Empfohlene Begleitmedikation
Vor der initialen Dosis (Woche 1, Tag 1) sollen Antihistaminika, Antipyretika und Glucocorticoide angewendet werden, um das Risiko für das Auftreten von verabreichungsbedingten Reaktionen zu reduzieren (siehe Tabelle 5). Bei den anschließenden Dosen ist die Gabe von Antihistaminika und Antipyretika erforderlich. Bei längerer Dosisunterbrechung sind auch Glucocorticoide erneut einzusetzen. Antiemetika sind nach Bedarf anzuwenden.
Tabelle 5:
Dosierungsschema der Prämedikation
Prämedikation
Dosis
Art der
Anwendung
Empfohlenes
Dosierungsfenster vor der Anwendung von
Rybrevant als subkutane
Darreichungsform
Antihistaminikum*
Diphenhydramin (25 bis
50 mg) oder Äquivalent intravenös
15 bis 30 Minuten oral
30 bis 60 Minuten
Antipyretikum*
Paracetamol/Acetaminophen
(650 bis 1 000 mg) oder
Äquivalent intravenös
15 bis 30 Minuten oral
30 bis 60 Minuten
Glucocorticoid†
Dexamethason (20 mg) oder
Äquivalent intravenös
45 bis 60 Minuten oral
Mindestens 60 Minuten
Glucocorticoid‡ intravenös
45 bis 60 Minuten

Tabelle 5:
Dosierungsschema der Prämedikation
Prämedikation
Dosis
Art der
Anwendung
Empfohlenes
Dosierungsfenster vor der Anwendung von
Rybrevant als subkutane
Darreichungsform
Dexamethason (10 mg) oder
Äquivalent oral
60 bis 90 Minuten
*
Bei allen Dosen erforderlich.
†
Erforderlich bei der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1) oder bei der nächstfolgenden Dosis im Falle einer verabreichungsbedingten Reaktion.
‡
Optional bei den nachfolgenden Dosen.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet des NSCLC keinen relevanten Einsatz von Amivantamab bei Kindern und Jugendlichen.
Ältere Patienten
Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8, Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Es wurden keine formalen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit
Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von Amivantamab bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Wenn mit der Behandlung begonnen wird, sollen die Patienten auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis entsprechend den oben genannten Empfehlungen angepasst werden.
Beeinträchtigung der Leber
Es wurden keine formalen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber durchgeführt. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Leber ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von Amivantamab bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Wenn mit der Behandlung begonnen wird, sollen die Patienten auf Nebenwirkungen überwacht und die Dosis entsprechend den oben genannten Empfehlungen angepasst werden.
Art der Anwendung
Rybrevant Injektionslösung ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt.
Rybrevant als subkutane Darreichungsform ist nicht zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf nur über subkutane Injektion in der angegebenen Dosierung angewendet werden. Siehe Abschnitt 6.6 für Anweisungen zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung.
Injizieren Sie das erforderliche Volumen von Rybrevant als subkutane Darreichungsform über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten in das Subkutangewebe des Abdomens. Nicht an anderen Körperstellen anwenden, da hierzu keine Daten vorliegen.

Unterbrechen oder verlangsamen Sie die Injektion, wenn der Patient Schmerzen verspürt. Falls die Schmerzen durch Unterbrechung oder Verlangsamung der Injektion nicht gelindert werden, kann eine zweite Injektionsstelle auf der gegenüberliegenden Seite des Abdomens gewählt werden, um den Rest der Dosis zu injizieren.
Bei Injektion mit einem subkutanen Infusionsset ist darauf zu achten, dass die gesamte Dosis über das Infusionsset infundiert wird. Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) kann verwendet werden, um den Rest des Arzneimittels durch die Leitung zu spülen.
Nicht in Tätowierungen oder Narben oder in Bereiche injizieren, in denen die Haut gerötet, gequetscht, empfindlich, verhärtet oder verletzt ist sowie im Bereich von 5 cm um den Bauchnabel herum.
Die Injektionsstellen sollen bei aufeinanderfolgenden Injektionen gewechselt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien zu Amivantamab als Monotherapie (N = 380) waren die häufigsten Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, Ausschlag (76 %), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs) (67 %), Nageltoxizität (47 %), Hypoalbuminämie (31 %), Ödeme (26 %), Ermüdung/Fatigue (26 %), Stomatitis (24 %), Übelkeit (23 %) und Obstipation (23 %). Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten ILD (1,3 %), IRRs (1,1 %) und Ausschlag (1,1 %). Bei drei Prozent der Patienten wurde Rybrevant aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren IRRs (1,1 %), ILD (0,5 %) und Nageltoxizität (0,5 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 7 gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab als Monotherapie erhielten.
Die Daten basieren auf der Anwendung von Amivantamab bei 380 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom nach Versagen einer platinbasierten Chemotherapie. Die Patienten erhielten 1 050 mg Amivantamab (bei Patienten < 80 kg) oder 1 400 mg Amivantamab (bei Patienten ≥80 kg). Die Exposition gegenüber Amivantamab betrug im Median 4,1 Monate (Spanne: 0,0 bis 39,7 Monate).
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorie aufgeführt (siehe unten). Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10);
häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100); selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 7:
Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab als Monotherapie erhielten
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4 (%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoalbuminämie* (siehe Abschnitt 5.1)
Sehr häufig
2†
Appetit vermindert
0,5†
Hypokalzämie
0,3†
Hypokaliämie
Häufig
Hypomagnesiämie
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl*
Sehr häufig
0,3†
Augenerkrankungen
Sehverschlechterung*
Häufig
Wimpernwachstum* sonstige Augenerkrankungen*
Keratitis
Gelegentlich
0,5
Uveitis
0,3
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums interstitielle Lungenerkrankung* Häufig 0,5† Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö Sehr häufig 2† Stomatitis* 0,5† Übelkeit 0,5† Obstipation Erbrechen 0,5† Abdominalschmerz* Häufig 0,8† Hämorrhoiden 3,7 Leber- und Gallenerkrankungen Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht alkalische Phosphatase im Blut erhöht 0,5† Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag* Sehr häufig 3† Nageltoxizität* 2† trockene Haut* Pruritus Hautulkus Gelegentlich 0,8 toxische epidermale Nekrolyse 0,3 0,3† Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie Sehr häufig 0,3† Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ödem* Sehr häufig 0,8† Ermüdung/Fatigue* 0,8† Fieber Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion Sehr häufig * Zusammengefasste Begriffe † Nur Grad-3-Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In klinischen Studien zu Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N = 301) waren die häufigsten Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, Ausschlag (83 %), Neutropenie (57 %), Nageltoxizität (53 %), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs) (51 %), Ermüdung/Fatigue (43 %), Stomatitis (39 %), Übelkeit (43 %), Thrombozytopenie (40 %),

Obstipation (40 %), Ödeme (40 %), verminderter Appetit (33 %), Hypoalbuminämie (32 %), erhöhte Alaninaminotransferase (26 %), erhöhte Aspartataminotransferase (23 %), Erbrechen (22 %) und Hypokaliämie (20 %). Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten Ausschlag (2,7 %), venöse Thromboembolie (2,3 %), Thrombozytopenie (2,3 %) und ILD (2,0 %). Bei acht Prozent der Patienten wurde Rybrevant aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren IRRs (2,7 %), Ausschlag (2,3 %), ILD (2,3 %) und Nageltoxizität (1,0 %).
Tabelle 8 gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab in Kombination mit Chemotherapie erhielten.
Die Daten basieren auf der Anwendung von Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed bei 301 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom. Die Patienten erhielten 1 400 mg Amivantamab (bei Patienten < 80 kg) oder 1 750 mg Amivantamab (bei Patienten ≥80 kg) wöchentlich über 4 Wochen. Ab Woche 7 erhielten die Patienten 1 750 mg Amivantamab (bei Patienten < 80 kg) oder 2 100 mg Amivantamab (bei Patienten ≥80 kg) alle 3 Wochen. Die Exposition gegenüber Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed betrug im Median 7,7 Monate (Spanne: 0,0 bis 28,1 Monate).
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorie aufgeführt (siehe unten). Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10);
häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100); selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 8:
Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab in Kombination mit
Carboplatin und Pemetrexed erhielten
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4
(%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie
Sehr häufig
Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetit vermindert
Sehr häufig
1,3
Hypoalbuminämie*
3,7
Hypokaliämie
6,6
Hypomagnesiämie
1,3
Hypokalzämie
1,0
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl*
Häufig
0,3
Gefäßerkrankungen
Venöse Thromboembolie*
Sehr häufig
3,0
Augenerkrankungen
Sonstige Augenerkrankungen*
Häufig
7,3
Sehverschlechterung*
3,0
Wimpernwachstum
Gelegentlich
0,3
Keratitis
0,3
Uveitis
0,3
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums interstitielle Lungenerkrankung* Häufig 2,3 1,7 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig 1,0 Obstipation 0,3 Stomatitis* 3,0

Tabelle 8:
Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab in Kombination mit
Carboplatin und Pemetrexed erhielten
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4
(%)
Erbrechen
2,0
Diarrhö
2,3
Abdominalschmerz*
Häufig
0,3
Hämorrhoiden
9,3
0,7
Leber- und Gallenerkrankungen
Alaninaminotransferase erhöht
Sehr häufig
4,3
Aspartataminotransferase erhöht
0,7 alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Häufig
0,3
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag*
Sehr häufig
Nageltoxizität*
4,3 trockene Haut*
Pruritus
Hautulkus
Häufig
3,7
0,7
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie
Häufig
5,0
0,7
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdung/Fatigue*
Sehr häufig
4,7
Ödem*
1,3
Fieber
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
Sehr häufig
3,0
*
Zusammengefasste Begriffe
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien zu Amivantamab in Kombination mit Lazertinib (N = 421) waren die häufigsten Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, Ausschlag (89 %), Nageltoxizität (71 %), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (63 %), Hypoalbuminämie (48 %), Hepatotoxizität (47 %), Ödem (47 %), Stomatitis (43 %), venöse Thromboembolie (37 %), Parästhesie (Lazertinib) (34 %), Ermüdung/Fatigue (32 %), Diarrhö (29 %), Obstipation (29 %), trockene Haut (26 %), Pruritus (24 %), verminderter Appetit (24 %), Hypokalzämie (21 %), Übelkeit (21 %) und sonstige Augenerkrankungen (21 %). Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten venöse Thromboembolie (11 %), Pneumonie (4,0 %), Ausschlag (3,1 %), ILD/Pneumonitis (2,9 %), Hepatotoxizität (2,4 %), COVID-19 (2,4 %) sowie IRRs und Pleuraerguss (2,1 %). Bei dreiundzwanzig Prozent der Patienten wurde die Behandlung mit Rybrevant aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Rybrevant führten, waren Ausschlag (5,5 %), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (4,5 %), Nageltoxizität (3,6 %), ILD (2,9 %) und VTE-Ereignisse (2,9 %).
Tabelle 9 gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen bei Patienten, die Amivantamab in Kombination mit Lazertinib erhielten.
Die Daten basieren auf der Anwendung von Amivantamab in Kombination mit Lazertinib bei 421 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.
Die Patienten erhielten Amivantamab in einer Dosis von 1 050 mg (bei Patienten < 80 kg) oder 1 400 mg (bei Patienten ≥80 kg) einmal wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung in der Amivantamab- und Lazertinib- Kombinationsgruppe betrug 18,5 Monate (Spanne: 0,2 bis 31,4 Monate).
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig

(≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100); selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 9:
Nebenwirkungen von Amivantamab bei Patienten, die Amivantamab in
Kombination mit Lazertinib erhielten
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4
(%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoalbuminämie*
Sehr häufig
Appetit vermindert
1,0
Hypokalzämie
2,1
Hypokaliämie
3,1
Hypomagnesiämie
Häufig
5,0
Erkrankungen des Nervensystems
Parästhesie*‡
Sehr häufig
1,7
Schwindelgefühl*
Gefäßerkrankungen
Venöse Thromboembolie*
Sehr häufig
Augenerkrankungen
Sonstige Augenerkrankungen*
Sehr häufig
0,5
Sehverschlechterung*
Häufig
4,5
Keratitis
2,6
0,5
Wimpernwachstum*
1,9
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis*
Häufig
3,1
1,2
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Stomatitis*
Sehr häufig
2,4
Diarrhö
2,1
Obstipation
Übelkeit
1,2
Erbrechen
0,5
Abdominalschmerz*
Hämorrhoiden
Häufig
0,2
Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatotoxizität†
Sehr häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag*
Sehr häufig
Nageltoxizität*
Trockene Haut*
1,0
Pruritus
0,5
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
Häufig
0,2
Hautulkus
0,7
Urtikaria
1,2
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelspasmen
Sehr häufig
0,5
Myalgie
0,7
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ödem*
Sehr häufig
2,9
Ermüdung/Fatigue*
3,8
Fieber
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
Sehr häufig

Tabelle 9:
Nebenwirkungen von Amivantamab bei Patienten, die Amivantamab in
Kombination mit Lazertinib erhielten
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4
(%)
*
Zusammengefasste Begriffe.
‡
Nur als UAW von Lazertinib bewertet.
†
Zu den häufigsten Ereignissen gehörten erhöhte ALT (36 %), erhöhte AST (29 %) und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12 %).
Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Bei 67 % der Patienten, die mit einer Amivantamab-Monotherapie behandelt wurden, traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Achtundneunzig Prozent der IRRs waren Grad 1–2. Neunundneunzig Prozent der IRRs traten bei der ersten Infusion auf, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 60 Minuten betrug und die Mehrheit innerhalb von 2 Stunden nach Infusionsbeginn auftrat. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen gehören Schüttelfrost, Dyspnoe, Übelkeit, Flush, Beschwerden im Brustkorb und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4).
Bei 50 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Mehr als 94 % der IRRs waren Grad 1–2. Die Mehrzahl der IRRs trat bei der ersten Infusion auf, wobei die Zeit bis zum Auftreten im Median 60 Minuten betrug (Spanne: 0 bis 7 Stunden) und die Mehrzahl innerhalb von 2 Stunden nach Infusionsbeginn auftrat.
Nach einer längeren Dosisunterbrechung von mehr als 6 Wochen kann gelegentlich eine IRR bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Amivantamab auftreten.
Bei 63 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf. Vierundneunzig Prozent der IRRs waren Grad 1–2. Die Mehrzahl der IRRs trat bei der ersten Infusion auf, wobei die Zeit bis zum Auftreten im Median 1 Stunde betrug und die Mehrzahl innerhalb von 2 Stunden nach Infusionsbeginn auftrat. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen gehören Schüttelfrost, Dyspnoe, Übelkeit, Flush, Beschwerden im Brustkorb und Erbrechen (siehe Abschnitt 4.4).
Nach einer längeren Dosisunterbrechung von mehr als 6 Wochen kann gelegentlich eine IRR bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Amivantamab auftreten.
In einer offenen, multizentrischen Phase-II-Studie bei Patienten mit NSCLC wurde Patienten 8 mg Dexamethason oral zweimal täglich an beiden Tagen vor der Rybrevant-Erstinfusion verabreicht und 8 mg Dexamethason oral 60 Minuten vor der Erstinfusion (ingesamt 5 Dosen) zusätzlich zu intravenös verabreichtem Dexamethason. Durch den Einsatz von oral verabreichtem Dexamethason wurde am Tag der Erstinfusion eine Inzidenz von 22,5 % IRRs und keine IRR Grad ≥3 berichtet (siehe Abschnitt 4.2).
Interstitielle Lungenerkrankung
Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Amivantamab sowie anderer EGFR-Inhibitoren berichtet. Eine interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis wurde bei 2,6 % der Patienten, die mit einer Amivantamab- Monotherapie behandelt wurden, bei 2,3 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden und bei 3,1 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, darunter 1 Fall (0,2 %) mit tödlichem Ausgang, berichtet. Patienten mit anamnestisch bekannter ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit Anzeichen einer klinisch aktiven ILD wurden von der klinischen Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.4).

Venöse thromboembolische (VTE)-Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung mit Lazertinib Bei 37 % der 421 Patienten, die Rybrevant in Kombination mit Lazertinib erhielten, wurden VTE- Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) berichtet. Die meisten Ereignisse waren Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse Grad 3–4 bei 11 % und Ereignisse mit tödlichem Ausgang bei 0,5 % der Patienten auftraten, die Rybrevant in Kombination mit Lazertinib erhielten. Informationen zur prophylaktischen Antikoagulation und der Behandlung von VTE- Ereignissen sind den Abschnitten 4.2 und 4.4 zu entnehmen. Bei Patienten, die Rybrevant in Kombination mit Lazertinib erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines VTE- Ereignisses 84 Tage. VTE-Ereignisse führten bei 2,9 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung mit Rybrevant.
Haut- und Nagelreaktionen
Bei 76 % der Patienten, die mit Amivantamab als Monotherapie behandelt wurden, traten Ausschlag (einschließlich akneiformer Dermatitis), Juckreiz und trockene Haut auf. In den meisten Fällen handelte es sich um Ausschlag Grad 1 oder 2, wohingegen bei 3 % der Patienten Ausschlag Grad 3 auftrat. Ausschlag, der zum Absetzen von Amivantamab führte, trat bei 0,3 % der Patienten auf. Der Ausschlag trat in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auf, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug. Bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. In den meisten Fällen handelte es sich um Ereignisse Grad 1 oder 2, wohingegen bei 1,8 % der Patienten Nageltoxizität Grad 3 auftrat.
Bei 83 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, trat Ausschlag (einschließlich Dermatitis akneiform) auf. In den meisten Fällen handelte es sich um Ausschlag Grad 1 oder 2, wohingegen bei 14 % der Patienten ein Ausschlag Grad 3 auftrat. Ausschlag, der zum Absetzen von Amivantamab führte, trat bei 2,3 % der Patienten auf. Der Ausschlag trat in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auf, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug. Bei Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. In den meisten Fällen handelte es sich um Ereignisse Grad 1 oder 2, wohingegen bei 4,3 % der Patienten Nageltoxizität Grad 3 auftrat (siehe Abschnitt 4.4).
Bei 89 % der Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, trat Ausschlag (einschließlich Dermatitis akneiform) auf. In den meisten Fällen handelte es sich um Ausschlag Grad 1 oder 2, wohingegen bei 27 % der Patienten ein Ausschlag Grad 3 auftrat.
Ausschlag, der zum Absetzen der Behandlung mit Amivantamab führte, trat bei 5,5 % der Patienten auf. Der Ausschlag trat in der Regel innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auf, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug. Bei Patienten, die mit Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. In den meisten Fällen handelte es sich um Ereignisse Grad 1 oder 2, wohingegen bei 11 % der Patienten Nageltoxizität Grad 3 auftrat (siehe Abschnitt 4.4).
In einer Phase-II-Studie bei Patienten, die mit Rybrevant in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, wurde die Anwendung einer prophylaktischen Therapie mit einem oralen Antibiotikum, einem topischen Antibiotikum auf der Kopfhaut, einer Feuchtigkeitspflege für das Gesicht und den ganzen Körper (außer der Kopfhaut) sowie einem Antiseptikum für Hände und Füße untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die Studie zeigte eine Reduktion der Häufigkeit dermatologischer Nebenwirkungen ≥Grad 2 während der ersten 12 Behandlungswochen im Vergleich zu der in der klinischen Praxis üblichen dermatologischen Standardbehandlung (38,6 % gegenüber 76,5 %;
p < 0,0001). Darüber hinaus gab es eine Reduktion der Nebenwirkungen ≥Grad 2 auf der Kopfhaut in den ersten 12 Behandlungswochen (8,6 % gegenüber 29,4 %) sowie eine geringere Häufigkeit von Dosisreduktionen (7,1 % gegenüber 19,1 %), Behandlungsunterbrechungen (15,7 % gegenüber 33,8 %) und Behandlungsabbrüchen (1,4 % gegenüber 4,4 %) aufgrund dermatologischer Nebenwirkungen.

Augenerkrankungen
Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis (0,5 %), traten bei 9 % der Patienten auf, die mit Amivantamab als Monotherapie behandelt wurden. Zu den weiteren berichteten Nebenwirkungen gehörten Wimpernwachstum, Sehverschlechterung und sonstige Augenerkrankungen. Alle Ereignisse waren Grad 1–2 zuzuordnen.
Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis (0,3 %), traten bei 11 % der mit Amivantamab in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelten Patienten auf. Zu den weiteren berichteten Nebenwirkungen gehörten Wimpernwachstum, Sehverschlechterung, Uveitis und sonstige Augenerkrankungen. Alle Ereignisse waren Grad 1–2 zuzuordnen (siehe Abschnitt 4.4).
Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis (2,6 %) traten bei Patienten auf, die mit Amivantamab in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden. Zu den weiteren berichteten Nebenwirkungen gehörten Wimpernwachstum, Sehverschlechterung und sonstige Augenerkrankungen. Die meisten Ereignisse waren Grad 1–2 (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es liegen begrenzt klinische Daten für Amivantamab bei Patienten ab 75 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1). Insgesamt wurde kein Unterschied hinsichtlich der Sicherheit zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und Patienten < 65 Jahren festgestellt.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutisch angewendeten Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. In klinischen Studien zu Amivantamab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wurden 4 von 1 862 Patienten (0,2 %), die mit Rybrevant behandelt und auf das Vorliegen von Antikörpern gegen den Wirkstoff (anti-drug antibodies, ADA) untersucht werden konnten, positiv auf behandlungsbedingte Anti-Amivantamab-Antikörper getestet. Es gab keine Hinweise auf Änderungen in Bezug auf die Pharmakokinetik oder das Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil aufgrund von Anti-Amivantamab-Antikörpern.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Rybrevant als Monotherapie
In klinischen Studien zu Rybrevant als intravenöse Darreichungsform als Monotherapie (N = 380) waren die häufigsten Nebenwirkungen, unabhängig vom Schweregrad, Ausschlag (76 %), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs) (67 %), Nageltoxizität (47 %), Hypoalbuminämie (31 %), Ödeme (26 %), Ermüdung/Fatigue (26 %), Stomatitis (24 %), Übelkeit (23 %) und Obstipation (23 %). Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten ILD (1,3 %), IRRs (1,1 %) und Ausschlag (1,1 %). Bei drei Prozent der Patienten wurde Rybrevant aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren IRRs (1,1 %), ILD (0,5 %) und Nageltoxizität (0,5 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 6 gibt einen Überblick über die Nebenwirkungen bei Patienten, die Rybrevant als Monotherapie erhielten.
Die Daten basieren auf der Anwendung von Rybrevant als intravenöse Darreichungsform bei 380 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom nach Versagen einer platinbasierten Chemotherapie. Die Patienten erhielten 1 050 mg Amivantamab (bei Patienten < 80 kg) oder 1 400 mg Amivantamab (bei Patienten ≥80 kg). Die Exposition gegenüber Amivantamab betrug im Median 4,1 Monate (Spanne: 0,0 bis 39,7 Monate).
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorie aufgeführt (siehe unten). Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10);
häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100); selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitskategorien sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 6:
Nebenwirkungen bei Patienten, die Rybrevant als Monotherapie erhielten
(N = 380)
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4 (%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoalbuminämie* (siehe Abschnitt 5.1)
Sehr häufig
2†
Appetit vermindert
0,5†
Hypokalzämie
0,3†
Hypokaliämie
Häufig
Hypomagnesiämie
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl*
Sehr häufig
0,3†
Augenerkrankungen
Sehverschlechterung*
Häufig
Wimpernwachstum* sonstige Augenerkrankungen*
Keratitis
Gelegentlich
0,5
Uveitis
0,3
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums interstitielle Lungenerkrankung* Häufig 0,5† Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö Sehr häufig 2† Stomatitis* 0,5† Übelkeit 0,5† Obstipation Erbrechen 0,5† Abdominalschmerz* Häufig 0,8† Hämorrhoiden 3,7 Leber- und Gallenerkrankungen Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht alkalische Phosphatase im Blut erhöht 0,5† Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag* Sehr häufig 3† Nageltoxizität* 2† trockene Haut* Pruritus Hautulkus Gelegentlich 0,8 toxische epidermale Nekrolyse 0,3 0,3† Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie Sehr häufig 0,3† Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ödem* Sehr häufig 0,8† Ermüdung/Fatigue* 0,8† Fieber Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion Sehr häufig * Zusammengefasste Begriffe † Nur Grad-3-Nebenwirkungen

Rybrevant in Kombination mit Lazertinib
Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von Rybrevant als subkutane Darreichungsform mit dem etablierten Sicherheitsprofil von Rybrevant als intravenöse Darreichungsform überein, wobei bei der subkutanen Darreichungsform im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform eine geringere Inzidenz von verabreichungsbedingten Reaktionen und VTE-Ereignissen beobachtet wurde.
In klinischen Studien zu Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane Darreichungsform) in Kombination mit Lazertinib (N = 829) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 % der Patienten), unabhängig vom Schweregrad, Ausschlag (87 %), Nageltoxizität (68 %), Hypoalbuminämie (49 %), Hepatotoxizität (43 %), Stomatitis (43 %), Ödeme (42 %), Ermüdung/Fatigue (34 %), Parästhesie (29 %), Diarrhö (26 %), Obstipation (25 %), trockene Haut (25 %), Übelkeit (24 %), Pruritus (24 %) und verminderter Appetit (23 %).
Klinisch relevante Unterschiede zwischen der intravenösen und der subkutanen Darreichungsform wurden bei der Anwendung in Kombination mit Lazertinib in Bezug auf verabreichungsbedingte Reaktionen (63 % bei intravenöser gegenüber 14 % bei subkutaner Anwendung) und VTE-Ereignissen (37 % bei intravenöser gegenüber 11 % bei subkutaner Anwendung) beobachtet.
Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 14 % der Patienten berichtet, die Rybrevant als subkutane Darreichungsform in Kombination mit Lazertinib erhielten, darunter ILD (4,2 %), VTE- Ereignisse (2,2 %), Hepatotoxizität (2,2 %) und Ermüdung/Fatigue (1,5 %). Sieben Prozent der Patienten setzten die Behandlung mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform aufgrund von Nebenwirkungen ab. Bei Patienten, die mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform in Kombination mit Lazertinib behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥1 % der Patienten), unabhängig vom Schweregrad, die zum Absetzen von Rybrevant als subkutane Darreichungsform führten, ILD (3,7 %), Ausschlag (1,2 %) und Nageltoxizität (1,0 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen von Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane Darreichungsform) in Kombination mit Lazertinib sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Die nachstehenden Sicherheitsdaten basieren auf der Anwendung von Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane Darreichungsform) in Kombination mit Lazertinib bei 829 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC an, darunter 421 Patienten in der MARIPOSA- Studie, 202 Patienten in den Kohorten 1, 5 und 6 der PALOMA-2-Studie und 206 Patienten im subkutanen Arm der PALOMA-3-Studie. Die Patienten erhielten Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane Darreichungsform) bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität. Die mediane Dauer der Behandlung mit Amivantamab betrug insgesamt bei der intravenösen und bei der subkutanen Darreichungsform 9,1 Monate (Spanne: 0,1 bis 31,4 Monate).
Bei der subkutanen Darreichungsform betrug die mediane Behandlungsdauer 6,1 Monate (Spanne: 0,1 bis 13,2 Monate), wohingegen die mediane Behandlungsdauer bei der intravenösen Darreichungsform 18,5 Monate betrug (Spanne: 0,2 bis 31,4 Monate).
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorie aufgeführt (siehe unten). Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10);
häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100); selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 7:
Nebenwirkungen von Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane
Darreichungsform) in Kombination mit Lazertinib (N = 829)
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4
(%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoalbuminämie*
Sehr häufig
4,6
Appetit vermindert
0,7

Tabelle 7:
Nebenwirkungen von Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane
Darreichungsform) in Kombination mit Lazertinib (N = 829)
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4
(%)
Hypokalzämie
1,1
Hypokaliämie
2,7
Hypomagnesiämie
Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Parästhesie*, a
Sehr häufig
1,2
Schwindelgefühl*
Augenerkrankungen
Sonstige Augenerkrankungen*
Sehr häufig
0,5
Sehverschlechterung*
Häufig
3,6
Keratitis
1,9
0,2
Wimpernwachstum*
1,8
Gefäßerkrankungen
Venöse Thromboembolie
Amivantamab intravenös*, b
Sehr häufig
Amivantamab subkutan*, c
Sehr häufig
0,7
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Interstitielle Lungenerkrankung*
Häufig
3,6
1,7
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Stomatitis*
Sehr häufig
2,2
Diarrhö
1,8
Obstipation
Übelkeit
0,7
Erbrechen
0,5
Abdominalschmerz*
Häufig
0,1
Hämorrhoiden
0,1
Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatotoxizität*
Sehr häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag*
Sehr häufig
Nageltoxizität*
Trockene Haut*
0,7
Pruritus
0,4
Hautulkus
Häufig
3,7
0,5
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
3,5
0,1
Urtikaria
1,6
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Myalgie
Sehr häufig
0,5
Muskelspasmen
0,4
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ödem*
Sehr häufig
2,4
Ermüdung/Fatigue*
3,4
Fieber
Reaktionen an der Injektionsstelle*, c, d
Häufig
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion/Verabreichungsbedingte Reaktionen
Amivantamab intravenösb, e
Sehr häufig
Amivantamab subkutanc, f
Sehr häufig
0,5

Tabelle 7:
Nebenwirkungen von Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane
Darreichungsform) in Kombination mit Lazertinib (N = 829)
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4
(%)
*
Zusammengefasste Begriffe.
a
Gilt nur für Lazertinib.
b
Häufigkeit basiert nur auf der Studie zur intravenösen Anwendung von Amivantamab (MARIPOSA [N = 421]).
c
Häufigkeit basiert nur auf den Studien zur subkutanen Anwendung von Amivantamab (PALOMA-2, Kohorten 1 und 6 [N = 125], Kohorte 5 [N = 77] und PALOMA-3, subkutaner Arm [N = 206]).
d
Reaktionen an der Injektionsstelle sind lokale Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit der subkutanen Anwendung.
e
Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion sind systemische Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit der intravenösen Infusion von Amivantamab.
f
Verabreichungsbedingte Reaktionen sind systemische Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit der subkutanen Anwendung von Amivantamab.
Rybrevant in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed
In klinischen Studien zu Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane Darreichungsform) in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N = 444) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 % der Patienten), unabhängig vom Schweregrad, Ausschlag (83 %), Nageltoxizität (57 %), Neutropenie (56 %), Ermüdung/Fatigue (46 %), Übelkeit (44 %), Stomatitis (42 %), Ödem (41 %), Thrombozytopenie (40 %), Obstipation (39 %), Hypoalbuminämie (36 %), verminderter Appetit (32 %), Alaninaminotransferase erhöht (28 %), Aspartataminotransferase erhöht (24 %) und Erbrechen (23 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 19 % der Patienten berichtet, die Rybrevant als subkutane Darreichungsform in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed erhielten, darunter Erbrechen (2,8 %), ILD (2,8 %), Übelkeit (2,1 %), Ermüdung/Fatigue (2,1 %), VTE (2,1 %), Neutropenie (2,1 %), Diarrhö (1,4 %) und Hypokalzämie (1,4 %). Sechs Prozent der Patienten setzten die Behandlung mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Bei Patienten, die mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥1 % der Patienten), unabhängig vom Schweregrad, die zum Absetzen von Rybrevant als subkutane Darreichungsform führten, ILD (2,8 %) und Ausschlag (1,4 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen von Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane Darreichungsform) in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Die nachstehenden Sicherheitsdaten basieren auf der Anwendung von Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane Darreichungsform) in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed bei 444 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, darunter 151 Patienten in der PAPILLON-Studie, 130 Patienten in der MARIPOSA-2-Studie, 20 Patienten in der CHRYSALIS- Studie und 143 Patienten in den Kohorten 2 und 3b der PALOMA-2-Studie. Die Patienten erhielten Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane Darreichungsform) bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Eintreten inakzeptabler Toxizität. Die mediane Dauer der Behandlung mit Amivantamab betrug insgesamt bei der intravenösen und bei der subkutanen Darreichungsform 7,4 Monate (Spanne:
0,0 bis 28,1 Monate). Bei der subkutanen Darreichungsform betrug die mediane Behandlungsdauer 6,9 Monate (Spanne: 0,0 bis 15,4 Monate), wohingegen die mediane Behandlungsdauer bei der intravenösen Darreichungsform 7,7 Monate betrug (Spanne: 0,0 bis 28,1 Monate).
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach Häufigkeitskategorie aufgeführt (siehe unten). Häufigkeitskategorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10);
häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100); selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 8:
Nebenwirkungen von Rybrevant (entweder als intravenöse oder subkutane
Darreichungsform) in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed (N = 444)
Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeits- kategorie
Alle Grade
(%)
Grad 3–4
(%)
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie
Sehr häufig
Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoalbuminämie*
Sehr häufig
Appetit vermindert
1,1
Hypokaliämie
Hypokalzämie
2,0
Hypomagnesiämie
1,8
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl*
Sehr häufig
0,5
Augenerkrankungen
Sonstige Augenerkrankungen*
Sehr häufig
Sehverschlechterung*
Häufig
2,9
Wimpernwachstum
Gelegentlich
0,7
Keratitis
0,2
Uveitis
0,2
Gefäßerkrankungen
Venöse Thromboembolie
Amivantamab intravenös*, a
Sehr häufig
3,0
Amivantamab subkutan*, b
Sehr häufig
2,8
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Interstitielle Lungenerkrankung*
Häufig
2,5
1,4
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Sehr häufig
1,4
Stomatitis*
4,3
Obstipation
0,2
Erbrechen

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions, IRRs) traten bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, häufig auf (siehe Abschnitt 4.8).
Vor der ersten Infusion (Woche 1) sollen Antihistaminika, Antipyretika und Glucocorticoide angewendet werden, um das Risiko für das Auftreten von IRRs zu reduzieren. Bei den anschließenden Dosen sollen Antihistaminika und Antipyretika angewendet werden. Bei der ersten Infusion in Woche 1 soll die Infusionsdosis auf die Tage 1 und 2 aufgeteilt werden.
Die Patienten sollen in einer Umgebung behandelt werden, die über eine angemessene medizinische Ausrüstung und Unterstützung zur Behandlung von IRRs verfügt. Die Infusionen sind beim ersten Anzeichen einer IRR jeglichen Schweregrades zu unterbrechen und entsprechende Arzneimittel, wie klinisch angezeigt, nach Unterbrechung der Infusion anzuwenden. Nach Abklingen der Symptome soll die Infusion mit 50 % der vorherigen Geschwindigkeit fortgesetzt werden. Bei wiederholtem Auftreten von IRRs Grad 3 oder 4 soll Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Interstitielle Lungenerkrankung
Interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis), darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z. B. Dyspnoe, Husten, Fieber), überwacht werden. Wenn Symptome auftreten, soll die Behandlung mit Rybrevant unterbrochen werden, bis diese Symptome untersucht worden sind. Bei Verdacht auf ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen soll eine Beurteilung durchgeführt und gegebenenfalls eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Rybrevant soll bei Patienten mit bestätigter ILD oder ILD-ähnlichen Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Venöse thromboembolische (VTE)-Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung mit Lazertinib Bei Patienten, die Rybrevant in Kombination mit Lazertinib erhielten, wurden VTE-Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE), darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Entsprechend der klinischen Leitlinien sollen Patienten prophylaktisch entweder ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) oder ein niedermolekulares Heparin (LMWH) erhalten. Die Anwendung von Vitamin K-Antagonisten wird nicht empfohlen.
Anzeichen und Symptome von VTE-Ereignissen sollen überwacht werden. Patienten mit VTE- Ereignissen sollen, wie klinisch angezeigt, mittels Antikoagulation behandelt werden. Bei VTE- Ereignissen im Zusammenhang mit klinischer Instabilität soll die Behandlung unterbrochen werden, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel mit der gleichen Dosis wieder gestartet werden.
Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation ist Rybrevant abzusetzen. Die Behandlung mit Lazertinib kann mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Haut- und Nagelreaktionen
Ausschlag (einschließlich Dermatitis akneiform), Juckreiz, trockene Haut und Hautulkus traten bei Patienten auf, die mit Amivantamab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesen werden, sich während und für 2 Monate nach der Rybrevant-Therapie nur eingeschränkt der Sonne auszusetzen. Schutzkleidung und die Verwendung von UVA/UVB-Breitband- Sonnenschutzmitteln sind empfehlenswert. Ein prophylaktischer Ansatz zur Prävention von Ausschlag wird empfohlen. Dies beinhaltet eine prophylaktische Therapie zu Behandlungsbeginn mit einem oralen Antibiotikum (z. B. 100 mg Doxycyclin oder Minocyclin, zweimal täglich) ab Tag 1 für die ersten 12 Wochen der Behandlung und nach Abschluss der oralen Antibiotikatherapie eine topische antibiotische Lotion (z. B. Clindamycin 1 %) auf der Kopfhaut für die darauffolgenden 9 Monate der Behandlung. Zudem wird die Anwendung einer nicht-komedogenen Feuchtigkeitspflege für die Haut (auf Ceramidbasis oder andere Formulierungen, die eine langanhaltende Feuchtigkeitsversorgung der Haut bewirken und keine austrocknenden Bestandteile enthalten) im Gesicht und am ganzen Körper (außer der Kopfhaut) und die Anwendung einer Chlorhexidin-Lösung zum Waschen der Hände und Füße ab Tag 1 für die gesamte Behandlungsdauer empfohlen.
Es wird empfohlen, zum Zeitpunkt der ersten Dosis Rezepte für topische und/oder orale Antibiotika und topische Corticosteroide bereit zu halten, um Verzögerungen bei der reaktiven Behandlung zu minimieren, falls trotz prophylaktischer Behandlung Ausschlag auftritt. Wenn Hautreaktionen auftreten, sollen unterstützende Maßnahmen, topische Corticosteroide und topische und/oder orale Antibiotika angewendet werden. Bei Nebenwirkungen Grad 3 oder Grad 2, die schlecht toleriert werden, sollen auch systemische Antibiotika und orale Steroide angewendet werden. Patienten mit schwerem Ausschlag, der ein atypisches Aussehen oder eine atypische Verteilung aufweist oder bei dem innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sollen umgehend an einen Dermatologen überwiesen werden. Je nach Schweregrad sollte die Dosis von Rybrevant reduziert, unterbrochen oder Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde beobachtet. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel soll abgebrochen werden, wenn eine TEN bestätigt ist.
Augenerkrankungen
Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis, traten bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit sich verschlechternder Augensymptomatik sollen

umgehend an einen Ophthalmologen überwiesen werden und keine Kontaktlinsen tragen, bis die Symptome beurteilt wurden. Für Dosisanpassungen bei Augenerkrankungen Grad 3 oder 4, siehe Abschnitt 4.2.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“. Dieses Arzneimittel kann in 0,9 %iger Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) verdünnt werden. Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät (siehe Abschnitt 6.6).
Polysorbatgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 0,6 mg Polysorbat 80 pro ml entsprechend 4,2 mg pro 7-ml- Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Verabreichungsbedingte Reaktionen
Verabreichungsbedingte Reaktionen traten bei Patienten auf, die mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Vor der initialen Injektion (Woche 1, Tag 1) sollen Antihistaminika, Antipyretika und Glucocorticoide angewendet werden, um das Risiko für das Auftreten verabreichungsbedingter Reaktionen zu reduzieren. Bei den nachfolgenden Dosen sollen Antihistaminika und Antipyretika angewendet werden.
Die Patienten sollen in einer Umgebung mit angemessener medizinischer Ausrüstung und Unterstützung behandelt werden, um verabreichungsbedingte Reaktionen zu behandeln. Bei den ersten Anzeichen von verabreichungsbedingten Reaktionen jeglichen Schweregrades soll die Injektion unterbrochen werden, sofern diese noch nicht abgeschlossen ist, und es sollen Arzneimittel, wie klinisch angezeigt, nach der Injektion angewendet werden. Nach Abklingen der Symptome soll die Injektion fortgesetzt werden. Bei verabreichungsbedingten Reaktionen Grad 4 oder wiederholt auftretenden verabreichungsbedingten Reaktionen Grad 3 soll Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Interstitielle Lungenerkrankung
Interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen (z. B. Pneumonitis), darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z. B. Dyspnoe, Husten, Fieber), überwacht werden. Wenn Symptome auftreten, soll die Behandlung mit Rybrevant unterbrochen werden, bis diese Symptome untersucht worden sind. Bei Verdacht auf ILD oder ILD-ähnliche Nebenwirkungen soll eine Beurteilung durchgeführt und gegebenenfalls eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Rybrevant soll bei Patienten mit bestätigter ILD oder ILD-ähnlichen Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung mit Lazertinib Bei Patienten, die Amivantamab in Kombination mit Lazertinib erhielten, wurden VTE-Ereignisse, einschließlich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Ereignisse mit tödlichem Ausgang wurden bei der intravenösen Verabreichung von Amivantamab beobachtet.
Entsprechend der klinischen Leitlinien sollen Patienten prophylaktisch entweder ein direktes orales Antikoagulans (DOAK) oder ein niedermolekulares Heparin (low molecular weight heparin, LMWH) erhalten. Die Anwendung von Vitamin K-Antagonisten wird nicht empfohlen.
Anzeichen und Symptome von VTE-Ereignissen sollen überwacht werden. Patienten mit VTE- Ereignissen sollen, wie klinisch angezeigt, mittels Antikoagulation behandelt werden. Bei VTE- Ereignissen im Zusammenhang mit klinischer Instabilität soll die Behandlung unterbrochen werden, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel mit der gleichen Dosis wieder gestartet werden.
Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation ist Rybrevant abzusetzen. Die Behandlung mit Lazertinib kann mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Haut- und Nagelreaktionen
Ausschlag (einschließlich Dermatitis akneiform), Juckreiz, trockene Haut und Hautulkus traten bei Patienten auf, die mit Amivantamab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesen werden, sich während und für 2 Monate nach der Rybrevant-Therapie nur eingeschränkt der Sonne auszusetzen. Schutzkleidung und die Verwendung von UVA/UVB-Breitband- Sonnenschutzmitteln sind empfehlenswert. Ein prophylaktischer Ansatz zur Prävention von Ausschlag wird empfohlen. Dies beinhaltet eine prophylaktische Therapie zu Behandlungsbeginn mit einem oralen Antibiotikum (z. B. 100 mg Doxycyclin oder Minocyclin, zweimal täglich) ab Tag 1 für die ersten 12 Wochen der Behandlung und nach Abschluss der oralen Antibiotikatherapie eine topische antibiotische Lotion (z. B. Clindamycin 1 %) auf der Kopfhaut für die darauffolgenden 9 Monate der Behandlung. Zudem wird die Anwendung einer nicht-komedogenen Feuchtigkeitspflege für die Haut (auf Ceramidbasis oder andere Formulierungen, die eine langanhaltende Hautbefeuchtung bewirken und keine austrocknenden Bestandteile enthalten) im Gesicht und am ganzen Körper (außer der Kopfhaut) und die Anwendung einer Chlorhexidin-Lösung zum Waschen der Hände und Füße ab Tag 1 für die gesamte Behandlungsdauer empfohlen.
Es wird empfohlen, zum Zeitpunkt der ersten Dosis Rezepte für topische und/oder orale Antibiotika und topische Corticosteroide bereit zu halten, um Verzögerungen bei der reaktiven Behandlung zu minimieren, falls trotz prophylaktischer Behandlung Ausschlag auftritt. Wenn Hautreaktionen auftreten, sollen unterstützende Maßnahmen, topische Corticosteroide und topische und/oder orale Antibiotika angewendet werden. Bei Nebenwirkungen Grad 3 oder Grad 2, die schlecht toleriert werden, sollen auch systemische Antibiotika und orale Steroide angewendet werden. Patienten mit schwerem Ausschlag, der ein atypisches Aussehen oder eine atypische Verteilung aufweist oder bei dem innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sollen umgehend an einen Dermatologen überwiesen werden. Je nach Schweregrad soll die Dosis von Rybrevant reduziert, unterbrochen oder Rybrevant dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde beobachtet. Die Behandlung mit diesem Arzneimittel soll abgebrochen werden, wenn eine TEN bestätigt ist.

Augenerkrankungen
Augenerkrankungen, einschließlich Keratitis, traten bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt wurden, auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit sich verschlechternder Augensymptomatik sollen umgehend an einen Ophthalmologen überwiesen werden und keine Kontaktlinsen tragen, bis die Symptome beurteilt wurden. Für Dosisanpassungen bei Augenerkrankungen Grad 3 oder 4, siehe Abschnitt 4.2.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“ (siehe Abschnitt 6.6).
Polysorbatgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 0,6 mg Polysorbat 80 pro ml entsprechend 6 mg pro 10-ml- Durchstechflasche, 8,4 mg pro 14-ml-Durchstechflasche, 9 mg pro 15-ml-Durchstechflasche oder 13,2 mg pro 22-ml-Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die renale Ausscheidung sowie die enzymatische Metabolisierung in der Leber sind als wesentliche Eliminationswege von intaktem Amivantamab unwahrscheinlich, da es sich um einen monoklonalen IgG1-Antikörper handelt. Daher ist nicht zu erwarten, dass Veränderungen von Arzneimittel- metabolisierenden Enzymen die Elimination von Amivantamab beeinträchtigen. Aufgrund der hohen Affinität zu einem einzigartigen Epitop auf EGFR und MET ist nicht davon auszugehen, dass Amivantamab Arzneimittel-metabolisierende Enzyme beeinflusst.
Impfstoffe
Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten vor, die mit Amivantamab behandelt werden. Vermeiden Sie die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Amivantamab.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Amivantamab und bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Humandaten zur Beurteilung des Risikos der Anwendung von Amivantamab während der Schwangerschaft vor. Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt, um arzneimittelassoziierte Risiken zu bestimmen. Die Anwendung von EGFR- und MET- Inhibitormolekülen bei trächtigen Tieren führte zu einer erhöhten Inzidenz an embryofetalen Entwicklungsstörungen, embryonaler Sterblichkeit und Aborten. Aufgrund seines Wirkmechanismus und der Ergebnisse im Tiermodell könnte Amivantamab daher zu einer Schädigung des Fetus führen, wenn es bei Schwangeren angewendet wird. Amivantamab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung für die Frau die potenziellen Risiken für den Fetus überwiegt. Wenn die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für den Fetus aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Amivantamab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Humane IgGs gehen bekanntermaßen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über und fallen kurz darauf auf einen niedrigen Spiegel ab. Während dieser kurzen Zeit unmittelbar nach der Geburt kann

ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die IgGs wahrscheinlich im Magen-Darm-Trakt des gestillten Kindes abgebaut und nicht resorbiert werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Amivantamab-Therapie unterbrochen/abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden muss.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Amivantamab auf die Fertilität beim Menschen vor.
In tierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht untersucht.

Maschinen
Rybrevant kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, siehe Abschnitt 4.8 (z. B. Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue, Sehverschlechterung). Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome einschließlich Nebenwirkungen in Bezug auf die Sehkraft auftreten, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wird von Fahren und Bedienen von Maschinen bis zum Abklingen der Nebenwirkung abgeraten.

In einer klinischen Studie, bei der Patienten Dosen bis zu 2 100 mg intravenös erhielten, wurde keine maximal verträgliche Dosis ermittelt. Es ist kein spezifisches Antidot für eine Amivantamab- Überdosierung bekannt. Im Falle einer Überdosierung soll die Behandlung mit Rybrevant abgebrochen werden. Der Patient soll auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden. Adäquate allgemein supportive Maßnahmen sollen umgehend eingeleitet werden, bis die klinische Toxizität nachgelassen oder sich vollständig zurückgebildet hat.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Es liegen keine Informationen zur Überdosierung von Rybrevant als subkutane Darreichungsform vor und es gibt kein bekanntes, spezifisches Antidot bei Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung soll die Behandlung mit Rybrevant abgebrochen werden. Der Patient soll auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden. Adäquate allgemein supportive Maßnahmen sollen umgehend eingeleitet werden, bis die klinische Toxizität nachgelassen oder sich vollständig zurückgebildet hat.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, ATC-Code: L01FX18 Wirkmechanismus Amivantamab ist ein vollhumaner, auf IgG1 basierender bispezifischer EGFR-MET-Antikörper mit niedrigem Fucoseanteil, der Immunzell-gerichtete Aktivität aufweist und gegen Tumore mit aktivierenden EGFR-Mutationen, wie Exon-19-Deletionen, Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen und Exon-20-Insertionsmutationen, gerichtet ist. Amivantamab bindet an die extrazellulären Domänen von EGFR und MET.
Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalfunktionen, indem es die Ligandenbindung blockiert und die Degradation von EGFR und MET fördert, wodurch Tumorwachstum und -progression verhindert werden. Die Expression von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht auch die zielgerichtete Destruktion dieser Zellen. Dies wird durch Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.
Pharmakodynamische Wirkungen
Albumin
Amivantamab verringerte die Serumalbuminkonzentration, eine pharmakodynamische Wirkung der MET-Inhibition, typischerweise während der ersten 8 Wochen (siehe Abschnitt 4.8); danach stabilisierte sich die Albuminkonzentration während des weiteren Verlaufs der Behandlung mit Amivantamab.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zuvor unbehandeltes NSCLC mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-
Substitutionsmutationen (MARIPOSA)
NSC3003 (MARIPOSA) ist eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, multizentrische Phase-III- Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Rybrevant in Kombination mit Lazertinib im Vergleich zur Osimertinib-Monotherapie bei der Erstlinienbehandlung von Patienten mit EGFR- mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die nicht für eine kurative Therapie geeignet sind. Die Patientenproben mussten eine der beiden common EGFR-Mutationen aufweisen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), die durch lokale Tests festgestellt wurden. Die Tumorgewebeproben (94 %) und/oder Plasmaproben (6 %) aller Patienten wurden lokal getestet, um den EGFR-Exon-19-Deletions- und/oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationsstatus zu bestimmen; dabei kam bei 65 % der Patienten eine Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction, PCR) und bei 35 % ein Next Generation Sequencing (NGS) zum Einsatz.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, ATC-Code: L01FX18 Rybrevant als subkutane Darreichungsform enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20).
rHuPH20 wirkt lokal und vorübergehend, um Hyaluronan ((HA), ein natürlich vorkommendes Glykoaminoglykan, das überall im Körper zu finden ist) in der extrazellulären Matrix des subkutanen Gewebes abzubauen, indem es die Verknüpfung zwischen den beiden Zuckern (N-Acetylglucosamin und Glucuronsäure), aus denen HA besteht, spaltet.
Wirkmechanismus
Amivantamab ist ein vollhumaner, auf IgG1 basierender bispezifischer EGFR-MET-Antikörper mit niedrigem Fucoseanteil, der Immunzell-gerichtete Aktivität aufweist und gegen Tumore mit aktivierenden EGFR-Mutationen, wie Exon-19-Deletionen, Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen und Exon-20-Insertionsmutationen, gerichtet ist. Amivantamab bindet an die extrazellulären Domänen von EGFR und MET.
Amivantamab unterbindet die EGFR- und MET-Signalfunktionen, indem es die Ligandenbindung blockiert und die Degradation von EGFR und MET fördert, wodurch Tumorwachstum

und -progression verhindert werden. Die Expression von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht auch die zielgerichtete Destruktion dieser Zellen. Dies wird durch Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.
Pharmakodynamische Wirkungen
Nach der ersten vollständigen Dosis von Rybrevant als subkutane Darreichungsform sanken die mittleren EGFR- und MET-Konzentrationen im Serum erheblich und blieben bei allen untersuchten Dosierungen während der gesamten Behandlungsdauer supprimiert.
Albumin
Rybrevant als subkutane Darreichungsform verringerte die Serumalbuminkonzentration, eine pharmakodynamische Wirkung der MET-Inhibition, typischerweise während der ersten 8 Wochen (siehe Abschnitt 4.8); danach stabilisierte sich die Albuminkonzentration während des weiteren Verlaufs der Behandlung mit Amivantamab.
Klinische Erfahrungen mit Rybrevant als subkutane Darreichungsform
Die Wirksamkeit von Rybrevant als subkutane Darreichungsform bei Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC basiert auf dem Erreichen einer nicht- unterlegenen PK-Exposition gegenüber intravenösem Amivantamab in der Nicht- Unterlegenheitsstudie PALOMA-3 (siehe Abschnitt 5.2). Die Studie zeigte Nicht-Unterlegenheit bezüglich der Wirksamkeit von subkutan gegenüber intravenös injiziertem Amivantamab in Kombination mit Lazertinib bei Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Krankheit während oder nach einer Behandlung mit Osimertinib und platinbasierter Chemotherapie fortgeschritten ist.
Klinische Erfahrungen mit Rybrevant als intravenöse Darreichungsform
Zuvor unbehandeltes NSCLC mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-

Basierend auf Daten zur Monotherapie steigt die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC1 Woche) von Amivantamab im Dosisbereich von 350 bis 1 750 mg proportional.
Auf der Grundlage von Simulationen des populationspharmakokinetischen Modells war die AUC1 Woche nach der fünften Dosis im 2-wöchentlichen Dosierungsschema etwa 2,8-fach und nach der vierten Dosis im 3-wöchentlichen Dosierungsschema 2,6-fach höher. Steady-State-Konzentrationen von Amivantamab wurden sowohl im 3-wöchentlichen als auch im 2-wöchentlichen Dosierungsschema in Woche 13 erreicht, und die systemische Akkumulation betrug das 1,9-Fache.
Verteilung
Auf Grundlage der individuellen Amivantamab-PK-Parameterschätzungen in der Populations-PK- Analyse beträgt das geometrische Mittel (CV %) des Gesamtverteilungsvolumens nach Anwendung der empfohlenen Dosis von Rybrevant 5,12 l (27,8 %).
Elimination
Auf Grundlage der individuellen Amivantamab-PK-Parameterschätzungen in der Populations-PK- Analyse beträgt das geometrische Mittel (CV %) der linearen Clearance (CL) und der terminalen Halbwertszeit in Verbindung mit der linearen Clearance 0,266 l/Tag (30,4 %) bzw. 13,7 Tage (31,9 %).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Amivantamab bezogen auf das Alter (21–88 Jahre) festgestellt.
Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Resorption
Nach subkutaner Anwendung beträgt in der Populations-PK-Analyse das geometrische Mittel (%CV) der Bioverfügbarkeit von Amivantamab 66,6 % (14,9 %) mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen des Maximalspiegels von 3 Tagen, basierend auf den individuellen Amivantamab-PK- Parameterschätzungen bei Studienteilnehmern, die eine subkutane Dosis erhielten.
Beim subkutanen 2-wöchentlichen Dosierungsschema betrug das geometrische Mittel (%CV) der maximalen Talspiegel von Amivantamab nach der 4. wöchentlichen Dosis 335 µg/ml (32,7 %). Die mittlere AUC1 Woche stieg von der ersten Dosis bis zu Zyklus 2, Tag 1 um das 3,5-Fache an. Der

maximale Talspiegel von Amivantamab nach subkutaner Anwendung als Monotherapie und in Kombination mit Lazertinib wird typischerweise am Ende der wöchentlichen Dosierung (Zyklus 2, Tag 1) beobachtet. Die Steady-State-Konzentration von Amivantamab wird etwa in Woche 13 erreicht. Das geometrische Mittel (%CV) des Steady-State-Talspiegels von Amivantamab in Zyklus 4, Tag 1 betrug 206 µg/ml (39,1 %).
In Tabelle 14 sind die beobachteten geometrischen Mittelwerte (%CV) der maximalen Talspiegel (Zyklus 2, Tag 1 CTal) und der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve in Zyklus 2 (AUCTag 1–15) nach den empfohlenen Dosen von subkutan und intravenös angewendetem Amivantamab bei Patienten mit NSCLC aufgeführt. Diese PK-Endpunkte bildeten die Grundlage für den Nachweis der Nichtunterlegenheit, der die Gleichwertigkeit von der intravenösen und der subkutanen Anwendung unterstützt.