Aflibercept: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Eylea wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung
- der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) (siehe
Abschnitt 5.1),
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines Makulaödems infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss [VAV] oder Zentralvenenverschluss [ZVV]) (siehe Abschnitt 5.1),
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) (siehe Abschnitt 5.1),
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund einer myopen choroidalen Neovaskularisation (mCNV) (siehe Abschnitt 5.1).

Eylea wird angewendet bei Frühgeborenen zur Behandlung
- einer Frühgeborenen-Retinopathie (retinopathy of prematurity; ROP) in Zone I (Stadium 1+, 2+, 3 oder 3+), Zone II (Stadium 2+ oder 3+) oder einer AP-ROP (aggressiven posterioren Frühgeborenen-Retinopathie).

Eylea wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung
- der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) (siehe
Abschnitt 5.1),
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines Makulaödems infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss [VAV] oder Zentralvenenverschluss [ZVV]) (siehe Abschnitt 5.1),
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) (siehe Abschnitt 5.1),
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund einer myopen choroidalen Neovaskularisation (mCNV) (siehe Abschnitt 5.1).

Eylea wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung
- der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) (siehe Abschnitt 5.1)
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) (siehe Abschnitt 5.1).
- einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines Makulaödems infolge eines retinalen Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss [VAV], Zentralvenenverschluss [ZVV] und Hemi-Zentralvenenverschluss [HZVV]) (siehe Abschnitt 5.1).

Eylea ist nur als intravitreale Injektion anzuwenden.

Eylea darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen appliziert werden.

Dosierung

Feuchte AMD
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Die Behandlung mit Eylea wird mit drei aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert. Das Behandlungsintervall wird danach auf zwei Monate verlängert.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige Behandlungsintervall aufrecht erhalten oder entsprechend einem "Treat and Extend" Dosierungsschema weiter verlängern. Dabei werden die Injektionsintervalle in 2- oder 4-wöchigen Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befund aufrecht zu erhalten. Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.

Eine Verlaufskontrolle zwischen den einzelnen Injektionen ist nicht notwendig. Nach Ermessen des Arztes kann das Kontrollintervall häufiger sein als das Injektionsintervall.

Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten oder weniger als 4 Wochen zwischen den Injektionen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Makulaödem infolge eines RVV (VAV oder ZVV)
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Nach der Initialinjektion wird die Behandlung monatlich fortgeführt. Der Abstand zwischen zwei Dosierungen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von einer weiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea beendet werden.

Die monatliche Behandlung wird fortgeführt bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr zu erkennen sind. Drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen können notwendig sein.

Unter Aufrechterhaltung des funktionellen und/oder morphologischen Befundes kann das Behandlungsintervall entsprechend einem "Treat and Extend"-Schema schrittweise verlängert werden, allerdings liegen zu wenige Daten vor, um auf die Länge dieser Intervalle schließen zu können. Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.

Die Kontroll- und Behandlungstermine sollten durch den behandelnden Arzt basierend auf dem individuellen Ansprechen des Patienten festgesetzt werden.

Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, eine funktionelle Untersuchung oder bildgebende Verfahren (z. B. eine optische Kohärenztomographie oder eine Fluoreszenzangiographie) beinhalten.

Diabetisches Makulaödem
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Die Behandlung mit Eylea wird mit fünf aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert, gefolgt von einer Injektion alle zwei Monate.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige Behandlungsintervall aufrecht erhalten oder entsprechend einem "Treat and Extend" Dosierungsschema individuell festlegen. Dabei werden die Behandlungsintervalle in der Regel in 2-wöchigen Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befund aufrecht zu erhalten. Für Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten liegen begrenzte Daten vor.
Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden. Behandlungsintervalle von weniger als 4 Wochen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von einer weiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea beendet werden.

Myope choroidale Neovaskularisation
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept als einmalige Injektion, entsprechend 0,05 ml.

Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweisen, dass die Erkrankung weiterhin besteht, können weitere Injektionen erfolgen. Ein wiederholtes Auftreten sollte als erneute Manifestation der Krankheit behandelt werden.

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Der Abstand zwischen zwei Injektionen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Frühgeborenen-Retinopathie (ROP)
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 0,4 mg Aflibercept als einmalige intravitreale Injektion, entsprechend 0,01 ml.

Die Behandlung der ROP wird mit einer Einzelinjektion pro Auge initiiert, wobei am selben Tag in beide Augen injiziert werden kann. Insgesamt können innerhalb von 6 Monaten ab Behandlungsbeginn bis zu 2 Injektionen pro Auge angewendet werden, sofern Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen. Das Behandlungsintervall zwischen zwei Injektionen in dasselbe Auge sollte mindestens 4 Wochen betragen.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien mit Eylea durchgeführt.

Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea-Dosis erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Es sind keine speziellen Vorkehrungen erforderlich. Es gibt begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit DMÖ, die älter als 75 Jahre sind.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind für andere Anwendungsgebiete als die ROP nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4). Es gibt in den Anwendungsgebieten feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV keinen relevanten Nutzen von Eylea bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Intravitreale Injektionen sind entsprechend medizinischer Standards und geltenden Richtlinien nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen durchzuführen.
Generell müssen eine adäquate Anästhesie und Asepsis, einschließlich des Einsatzes eines topischen Breitbandmikrobizids (z. B. Povidon-Iod, das auf die periokulare Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche aufgetragen wird) gewährleistet werden. Die chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, ein steriles Abdecktuch und ein steriler Lidsperrer (oder ein vergleichbares Instrument) werden empfohlen.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten Patienten auf einen Anstieg des Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine angemessene Überwachung kann in einer Überprüfung der Perfusion des Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Für den Bedarfsfall sollte steriles Besteck zur Durchführung einer Parazentese zur Verfügung stehen.

Nach einer intravitrealen Injektion sollten erwachsene Patienten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Augenschmerzen, Augenrötung, Photophobie, verschwommenes Sehen).
Patienten mit ROP sollten von Angehörigen der Gesundheitsberufe auf Anzeichen überwacht werden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Rötung/Reizung des Auges, Augentränen, Lidschwellung, Photophobie).
Eltern und Betreuungspersonen sollten auch instruiert werden, auf alle Anzeichen, die auf eine Endophthalmitis hinweisen, zu achten und diese unverzüglich zu melden.

Jede Fertigspritze sollte nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden. Die Entnahme von mehr als einer Dosis aus der Fertigspritze kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.

Erwachsene
Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml Injektionslösung). Das entnehmbare Volumen der Spritze ist die Menge, die aus der Spritze entnommen werden kann und nicht vollständig genutzt werden darf. Für die Eylea Fertigspritze beträgt das entnehmbare Volumen mindestens 0,09 ml. Die überschüssige Menge muss vor der Injektion der empfohlenen Dosis verworfen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren. Um alle Luftbläschen und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam soweit eindrücken, bis die Grundfläche des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze der Kuppel) auf derselben Höhe ist wie die Dosierungslinie der Spritze (entsprechend 0,05 ml, d.h. 2 mg Aflibercept) (siehe Abschnitt 4.9 und 6.6).

Die Injektionskanüle wird 3,5-4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach sollte das Injektionsvolumen von 0,05 ml injiziert werden; nachfolgende Injektionen sollten nicht an derselben skleralen Einstichstelle erfolgen.

Nicht verwendetes Produkt ist nach der Injektion zu verwerfen.

Kinder und Jugendliche
Bei der Behandlung von Frühgeborenen muss das pädiatrische Dosiergerät PICLEO zusammen mit der Fertigspritze angewendet werden, um eine Einzeldosis von 0,4 mg Aflibercept (entsprechend 0,01 ml Injektionslösung) anzuwenden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Injektionskanüle sollte 1,0 bis 2,0 mm vom Limbus entfernt in Richtung des Sehnervs des betroffenen Auges eingebracht werden.

Nicht verwendetes Produkt ist nach der Injektion zu verwerfen.

Zur Handhabung des Arzneimittels vor Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Eylea ist nur als intravitreale Injektion anzuwenden.

Eylea darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen appliziert werden.

Dosierung

Feuchte AMD
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Die Behandlung mit Eylea wird mit drei aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert. Das Behandlungsintervall wird danach auf zwei Monate verlängert.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige Behandlungsintervall aufrecht erhalten oder entsprechend einem "Treat and Extend" Dosierungsschema weiter verlängern. Dabei werden die Injektionsintervalle in 2- oder 4-wöchigen Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befund aufrecht zu erhalten. Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.

Eine Verlaufskontrolle zwischen den einzelnen Injektionen ist nicht notwendig. Nach Ermessen des Arztes kann das Kontrollintervall häufiger sein als das Injektionsintervall.

Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten oder weniger als 4 Wochen zwischen den Injektionen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Makulaödem infolge eines RVV (VAV oder ZVV)
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Nach der Initialinjektion wird die Behandlung monatlich fortgeführt. Der Abstand zwischen zwei Dosierungen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von einer weiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea beendet werden.

Die monatliche Behandlung wird fortgeführt bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr zu erkennen sind. Drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen können notwendig sein.

Unter Aufrechterhaltung des funktionellen und/oder morphologischen Befundes kann das Behandlungsintervall entsprechend einem "Treat and Extend"-Schema schrittweise verlängert werden, allerdings liegen zu wenige Daten vor, um auf die Länge dieser Intervalle schließen zu können. Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.

Die Kontroll- und Behandlungstermine sollten durch den behandelnden Arzt basierend auf dem individuellen Ansprechen des Patienten festgesetzt werden.

Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, eine funktionelle Untersuchung oder bildgebende Verfahren (z. B. eine optische Kohärenztomographie oder eine Fluoreszenzangiographie) beinhalten.

Diabetisches Makulaödem
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept, entsprechend 0,05 ml.

Die Behandlung mit Eylea wird mit fünf aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen initiiert, gefolgt von einer Injektion alle zwei Monate.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige Behandlungsintervall aufrecht erhalten oder entsprechend einem "Treat and Extend" Dosierungsschema individuell festlegen. Dabei werden die Behandlungsintervalle in der Regel in 2-wöchigen Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befund

aufrecht zu erhalten. Für Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten liegen begrenzte Daten vor.
Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden. Behandlungsintervalle von weniger als 4 Wochen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von einer weiteren Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea beendet werden.

Myope choroidale Neovaskularisation
Die empfohlene Dosis für Eylea beträgt 2 mg Aflibercept als einmalige Injektion, entsprechend 0,05 ml.

Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweisen, dass die Erkrankung weiterhin besteht, können weitere Injektionen erfolgen. Ein wiederholtes Auftreten sollte als erneute Manifestation der Krankheit behandelt werden.

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Der Abstand zwischen zwei Injektionen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien mit Eylea durchgeführt.

Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea-Dosis erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Es sind keine speziellen Vorkehrungen erforderlich. Es gibt begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit DMÖ, die älter als 75 Jahre sind.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea sind bei Kindern und Jugendlichen nicht erwiesen. Es gibt in den Anwendungsgebieten feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV keinen relevanten Nutzen von Eylea bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Intravitreale Injektionen sind entsprechend medizinischer Standards und geltenden Richtlinien nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen durchzuführen.
Generell müssen eine adäquate Anästhesie und Asepsis, einschließlich des Einsatzes eines topischen Breitbandmikrobizids (z. B. Povidon-Iod, das auf die periokulare Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche aufgetragen wird) gewährleistet werden. Die chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, ein steriles Abdecktuch und ein steriler Lidsperrer (oder ein vergleichbares Instrument) werden empfohlen.

Die Injektionskanüle wird 3,5-4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach sollte das Injektionsvolumen von 0,05 ml injiziert werden; nachfolgende Injektionen sollten nicht an derselben skleralen Einstichstelle erfolgen.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten Patienten auf einen Anstieg des Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine angemessene Überwachung kann in einer Überprüfung der Perfusion des Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Für den Bedarfsfall sollte steriles Besteck zur Durchführung einer Parazentese zur Verfügung stehen.

Nach einer intravitrealen Injektion sollten Patienten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Augenschmerzen, Augenrötung, Photophobie, verschwommenes Sehen).

Jede Durchstechflasche sollte nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden. Die Entnahme von mehr als einer Dosis aus der Durchstechflasche kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Infektion erhöhen.

Die Durchstechflasche enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml Injektionslösung). Das entnehmbare Volumen der Durchstechflasche ist die Menge, die aus der Durchstechflasche entnommen werden kann und nicht vollständig genutzt werden darf. Für die Eylea Durchstechflasche beträgt das entnehmbare Volumen mindestens 0,1 ml. Die überschüssige Menge muss vor der Injektion der empfohlenen Dosis verworfen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Injektion des gesamten Volumens der Durchstechflasche könnte in einer Überdosierung resultieren.
Um alle Luftbläschen und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam soweit eindrücken, bis der ebene Rand des Kolbens auf derselben Höhe ist wie die 0,05 ml Linie der Spritze (entsprechend 0,05 ml, d.h. 2 mg Aflibercept) (siehe Abschnitt 4.9 und 6.6).

Nicht verwendetes Produkt ist nach der Injektion zu verwerfen.

Zur Handhabung des Arzneimittels vor Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Eylea darf nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen appliziert werden.

Dosierung

nAMD und DMÖ

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg Aflibercept, entsprechend 0,07 ml Lösung. Für die Anwendungsgebiete nAMD und DMÖ ist die Dosierung gleich. Die 8-mg-Dosierung erfordert die Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml.

Bei Patienten, die eine Behandlung beginnen, wird Eylea mit 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen angewendet. Danach kann der Arzt basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das Injektionsintervall auf bis zu 4 Monate verlängern. Anschließend können unter Aufrechterhaltung eines stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befundes die Behandlungsintervalle, wie z.B. mit einem „Treat and Extend“-Dosierungsschema, weiter auf bis zu 6 Monate verlängert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die zuvor mit Eylea 40 mg/ml oder anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln behandelt wurden und auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt werden, kann sich das Behandlungsschema von dem für therapienaive Patienten unterscheiden. Behandlungsintervalle sollten basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund festgelegt werden (siehe Abschnitt 5.1).
- Bei Patienten mit stabilem funktionellem und morphologischem Befund können vorherige Behandlungsintervalle beibehalten oder nach der ersten Injektion von Eylea 114,3 mg/ml verlängert werden, wie z. B. mit einem „Treat and Extend“-Dosierungsschema.
- Bei Patienten mit suboptimalem funktionellem und/oder morphologischem Befund kann die Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml mit bis zu 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen werden, gefolgt von einer Anpassung der Injektionsintervalle, wie z. B. mit einem „Treat and Extend“-Dosierungsschema.

Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall nach Ermessen des Arztes entsprechend verkürzt werden. Das Intervall zwischen 2 Injektionen sollte nicht kürzer als 1 Monat sein.
Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweist, dass der Patient nicht von einer Fortsetzung der Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml beendet werden.

Monatliche Injektionen von Eylea 8 mg für mehr als 3 aufeinanderfolgende Injektionen wurden in der PULSAR (nAMD)- und PHOTON (DMÖ)-Studie nicht untersucht. Verfügbare Daten unterstützen die Anwendung von mehr als 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen bei bestimmten Patienten, allerdings sind die Daten derzeit begrenzt.
Die Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollte sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem Ermessen des Arztes richten. Für Fälle, in denen eine Behandlung ausgesetzt werden sollte, siehe Abschnitt 4.4.

RVV

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg Aflibercept, entsprechend 0,07 ml Lösung. Die 8-mg-Dosierung erfordert die Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml.

Bei Patienten, die eine Behandlung beginnen, wird Eylea mit 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen angewendet. Danach kann der Arzt basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das Injektionsintervall verlängern (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die zuvor mit Eylea 40 mg/ml oder anderen Anti-VEGF-Arzneimitteln behandelt wurden und auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt werden, kann sich das Behandlungsschema von dem für therapienaive Patienten unterscheiden. Behandlungsintervalle sollten basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund festgelegt werden (siehe Abschnitt 5.1).
- Bei Patienten mit stabilem funktionellem und morphologischem Befund können vorherige Behandlungsintervalle beibehalten oder nach der ersten Injektion von Eylea 114,3 mg/ml verlängert werden, wie z. B. mit einem „Treat and Extend“-Dosierungsschema.
- Bei Patienten mit suboptimalem funktionellem und/oder morphologischem Befund kann die Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml mit bis zu 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen werden, gefolgt von einer Anpassung der Injektionsintervalle, wie z. B. mit einem „Treat and Extend“-Dosierungsschema.

Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Behandlungsintervall nach Ermessen des Arztes entsprechend verkürzt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Das Intervall zwischen 2 Injektionen sollte nicht kürzer als 1 Monat sein.
Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweist, dass der Patient nicht von einer Fortsetzung der Behandlung profitiert, sollte die Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml beendet werden.

Die Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollte sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem Ermessen des Arztes richten. Für Fälle, in denen eine Behandlung ausgesetzt werden sollte, siehe Abschnitt 4.4.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien durchgeführt.
Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea-Dosis erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea-Dosis erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibt in den Anwendungsgebieten nAMD, DMÖ und RVV keinen relevanten Nutzen von Eylea 114,3 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Eylea ist nur als intravitreale Injektion anzuwenden.

Intravitreale Injektionen sind entsprechend medizinischer Standards und geltenden Richtlinien nur von einem qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen durchzuführen.
Generell müssen eine adäquate Anästhesie und Asepsis, einschließlich des Einsatzes eines topischen Breitbandmikrobizids (z. B. Povidon-Iod, das auf die periokulare Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche aufgetragen wird) gewährleistet werden. Die chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, ein steriles Abdecktuch und ein steriler Lidsperrer (oder ein vergleichbares Instrument) werden empfohlen.

Die Injektionskanüle wird 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach wird das Injektionsvolumen von 0,07 ml injiziert. Nachfolgende Injektionen sollten nicht an derselben skleralen Einstichstelle erfolgen.

Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten Patienten auf einen Anstieg des Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine angemessene Überwachung kann in einer Überprüfung der Perfusion des Sehnervenkopfes oder einer Tonometrie bestehen. Für den Bedarfsfall sollte steriles Besteck zur Durchführung einer Parazentese zur Verfügung stehen.

Nach einer intravitrealen Injektion sollten Patienten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Augenschmerzen, Augenrötung, Photophobie, verschwommenes Sehen).

Jede Durchstechflasche oder Fertigspritze sollte nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden.
Nach der Injektion ist nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zur Handhabung des Arzneimittels vor Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Aflibercept oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Bestehende oder vermutete okulare oder periokulare Infektion.
Bestehende schwere intraokulare Entzündung.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Okulare oder periokulare Infektion.
• Bestehende schwere intraokulare Entzündung.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den acht Phase III-Studien stellten insgesamt 3.102 Patienten die Sicherheitspopulation dar. Von diesen erhielten 2.501 Patienten die empfohlene Dosis von 2 mg.

Schwerwiegende okulare Nebenwirkungen im Studienauge, die mit dem Injektionsverfahren in Zusammenhang standen, traten bei weniger als 1 von 1.900 intravitrealen Injektionen mit Eylea auf.
Diese beinhalteten Erblindung, Endophthalmitis, Netzhautablösung, traumatische Katarakt, Katarakt, Glaskörperblutung, Glaskörperabhebung und erhöhten Augeninnendruck (siehe Abschnitt 4.4.).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei mindestens 5 % der mit Eylea behandelten Patienten) waren Bindehautblutung (25 %), Einblutung in die Retina (11 %), verminderte Sehschärfe (11 %), Augenschmerzen (10 %), Katarakt (8 %), erhöhter Augeninnendruck (8 %), Glaskörperabhebung (7 %) und Glaskörpertrübungen (7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein, die in den acht Phase III-Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV auftraten und aller Wahrscheinlichkeit nach auf das Injektionsverfahren oder das Arzneimittel zurückzuführen sind.

Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Systemorganklasse und der Häufigkeit gemäß folgender Konvention aufgelistet:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Alle während der Behandlung aufgetretenen Arzneimittelnebenwirkungen, über die bei Patienten in Phase III Studien berichtet wurde (gepoolte Daten der Phase III Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV) oder aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung.
Systemorgan- klasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen des
Immunsystems
Gelegentlich
Überempfindlichkeit***
Augen- erkrankungen
Sehr häufig verminderte Sehschärfe, Einblutung in die Retina, Bindehaut- blutung, Augenschmerzen Häufig Einriss des retinalen Pigmentepithels*, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Netzhautdegeneration, Glaskörperblutung, Katarakt, kortikale Katarakt, Kernkatarakt, subkapsuläre Katarakt, Hornhauterosion, Hornhautabrasion, Anstieg des Augeninnendrucks, verschwommenes Sehen, Glaskörpertrübungen, Glaskörperabhebung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fremdkörpergefühl im Auge, erhöhter Tränenfluss, Augenlidödem, Blutung an der Injektionsstelle, Keratitis punctata, Bindehauthyperämie, okulare Hyperämie Gelegentlich Endophthalmitis**, Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Iritis, Uveitis, Iridocyclitis, Linsentrübungen, Hornhautepitheldefekt, Reizung an der Injektionsstelle, abnorme Empfindung im Auge, Reizung des Augenlids, Schwebeteilchen in der Vorderkammer, Hornhautödem Selten Erblindung, traumatische Katarakt, Vitritis, Hypopyon, retinale Vaskulitis Nicht bekannt Skleritis****, retinale okklusive Vaskulitis**** * Zustände, von denen bekannt ist, dass sie mit einer feuchten AMD einhergehen. Nur in Studien zu feuchter AMD beobachtet.
**
Kulturpositive und kulturnegative Endophthalmitis
*** Aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung Berichte von Überempfindlichkeit einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria und in Einzelfällen schwere anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen.
**** Aus Berichten nach Markteinführung

Beschreibung einiger ausgesuchter Nebenwirkungen
Die Phase-III-Studien zur feuchten AMD zeigten eine erhöhte Inzidenz von Bindehautblutungen bei Patienten, die antithrombotische Arzneimittel erhielten. Diese erhöhte Inzidenz war zwischen den Patienten, die mit Ranibizumab und Eylea behandelt wurden, vergleichbar.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der systemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse inklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hemmern.

Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Eylea bei Patienten mit feuchter AMD, DMÖ, RVV, mCNV und ROP beobachtet.
Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Gruppen, die mit Aflibercept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, beobachtet.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Eylea ein Potential für Immunreaktionen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Eylea bei der Behandlung der ROP wurde in einer 6-monatigen Phase III-Studie mit 75 Frühgeborenen untersucht, die zu Studienbeginn 0,4 mg Aflibercept erhielten. Das Langzeit- Sicherheitsprofil bei Frühgeborenen wurde nicht bestimmt.

Nebenwirkungen, die bei mehr als einem der mit 0,4 mg Aflibercept behandelten Patienten berichtet wurden, waren Netzhautablösung, Einblutung in die Retina, Bindehautblutung, Blutung an der Injektionsstelle, erhöhter Augeninnendruck und Augenlidödem.

Die für die Anwendungsgebiete bei Erwachsenen festgestellten Nebenwirkungen gelten auch für Frühgeborene mit ROP, obwohl nicht alle in der Phase III-Studie beobachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den acht Phase III-Studien stellten insgesamt 3.102 Patienten die Sicherheitspopulation dar. Von diesen erhielten 2.501 Patienten die empfohlene Dosis von 2 mg.

Schwerwiegende okulare Nebenwirkungen im Studienauge, die mit dem Injektionsverfahren in Zusammenhang standen, traten bei weniger als 1 von 1.900 intravitrealen Injektionen mit Eylea auf.
Diese beinhalteten Erblindung, Endophthalmitis, Netzhautablösung, traumatische Katarakt, Katarakt, Glaskörperblutung, Glaskörperabhebung und erhöhten Augeninnendruck (siehe Abschnitt 4.4.).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei mindestens 5 % der mit Eylea behandelten Patienten) waren Bindehautblutung (25 %), Einblutung in die Retina (11 %), verminderte Sehschärfe (11 %), Augenschmerzen (10 %), Katarakt (8 %), erhöhter Augeninnendruck (8 %), Glaskörperabhebung (7 %) und Glaskörpertrübungen (7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein, die in den acht Phase III-Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV auftraten und aller Wahrscheinlichkeit nach auf das Injektionsverfahren oder das Arzneimittel zurückzuführen sind.

Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Systemorganklasse und der Häufigkeit gemäß folgender Konvention aufgelistet:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Alle während der Behandlung aufgetretenen Arzneimittelnebenwirkungen, über die bei Patienten in Phase III Studien berichtet wurde (gepoolte Daten der Phase III Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV) oder aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung.
Systemorgan- klasse
Häufigkeit
Nebenwirkung
Erkrankungen des
Immunsystems
Gelegentlich
Überempfindlichkeit***
Augen- erkrankungen
Sehr häufig verminderte Sehschärfe, Einblutung in die Retina, Bindehaut- blutung, Augenschmerzen Häufig Einriss des retinalen Pigmentepithels*, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Netzhautdegeneration, Glaskörperblutung, Katarakt, kortikale Katarakt, Kernkatarakt, subkapsuläre Katarakt, Hornhauterosion, Hornhautabrasion, Anstieg des Augeninnendrucks, verschwommenes Sehen, Glaskörpertrübungen, Glaskörperabhebung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fremdkörpergefühl im Auge, erhöhter Tränenfluss, Augenlidödem, Blutung an der Injektionsstelle, Keratitis punctata, Bindehauthyperämie, okulare Hyperämie Gelegentlich Endophthalmitis**, Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Iritis, Uveitis, Iridocyclitis, Linsentrübungen, Hornhautepitheldefekt, Reizung an der Injektionsstelle, abnorme Empfindung im Auge, Reizung des Augenlids, Schwebeteilchen in der Vorderkammer, Hornhautödem Selten Erblindung, traumatische Katarakt, Vitritis, Hypopyon, retinale Vaskulitis Nicht bekannt Skleritis****, retinale okklusive Vaskulitis**** * Zustände, von denen bekannt ist, dass sie mit einer feuchten AMD einhergehen. Nur in Studien zu feuchter AMD beobachtet.
**
Kulturpositive und kulturnegative Endophthalmitis
***
Aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung Berichte von Überempfindlichkeit einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria und in Einzelfällen schwere anaphylaktische/ anaphylaktoide Reaktionen.
**** Aus Berichten nach Markteinführung

Beschreibung einiger ausgesuchter Nebenwirkungen
Die Phase-III-Studien zur feuchten AMD zeigten eine erhöhte Inzidenz von Bindehautblutungen bei Patienten, die antithrombotische Arzneimittel erhielten. Diese erhöhte Inzidenz war zwischen den Patienten, die mit Ranibizumab und Eylea behandelt wurden, vergleichbar.

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der systemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse inklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hemmern.

Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Eylea bei Patienten mit feuchter AMD, DMÖ, RVV und mCNV beobachtet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Gruppen, die mit Aflibercept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, beobachtet.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Eylea ein Potential für Immunreaktionen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Katarakt (7,1 %), erhöhter Augeninnendruck (3,8 %), Einblutung in die Retina (2,8 %), Glaskörperblutung (1,1 %), subkapsuläre Katarakt (0,6 %), Netzhauteinriss (0,5 %), Kernkatarakt (0,4 %) und Netzhautablösung (0,4 %).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen der mit Eylea 114,3 mg/ml behandelten Patienten waren Katarakt (7,1 %), verminderte Sehschärfe (4,3 %), Bindehautblutung (4,0 %), erhöhter

Augeninnendruck (3,8 %), Glaskörperabhebung (3,5 %), Glaskörpertrübungen (3,2 %) und Einblutung in die Retina (2,8 %).

Das in den 4 klinischen Studien beobachtete Sicherheitsprofil war bei Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml (N = 1 808) und Eylea 40 mg/ml (N = 857) behandelt wurden, sowie bei Patienten mit nAMD, DMÖ und RVV ähnlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Insgesamt 1 808 Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml bis zu 96 Wochen behandelt wurden, bildeten die Sicherheitspopulation in 4 klinischen Phase-II/III-Studien (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR).
Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein, die aller Wahrscheinlichkeit nach auf den Injektionsvorgang oder das Arzneimittel zurückzuführen sind und berichtet wurden.

Die Nebenwirkungen werden entsprechend der Systemorganklasse und der Häufigkeit gemäß folgender Konvention aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Alle während der Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml aufgetretenen
Nebenwirkungen, über die bei Patienten mit nAMD, DMÖ oder RVV in Phase-II/III-Studien oder aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung berichtet wurde Systemorgan- klasse Häufigkeit Nebenwirkung Erkrankungen des Immunsystems Häufig Überempfindlichkeit* Augen- erkrankungen Häufig Katarakt, Anstieg des Augeninnendrucks, Glaskörpertrübung, Glaskörperabhebung, Glaskörperblutung, Einblutung in die Retina, verminderte Sehschärfe, Augenschmerzen, Bindehautblutung, Keratitis punctata, Hornhautabrasion Gelegentlich Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Einriss des retinalen Pigmentepithels, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Uveitis, Iritis, Iridozyklitis, Vitritis, kortikale Katarakt, Kernkatarakt, subkapsuläre Katarakt, Hornhauterosion, verschwommenes Sehen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Fremdkörpergefühl im Auge, erhöhter Tränenfluss, Blutung an der Injektionsstelle, Bindehauthyperämie, Linsentrübungen, Augenlidödem, okulare Hyperämie, Reizung an der Injektionsstelle, Netzhautdegeneration, Hornhautödem Selten Erblindung, Endophthalmitis, Reizung des Augenlids, retinale Vaskulitis Nicht bekannt Skleritis**, retinale okklusive Vaskulitis** * Berichte von Überempfindlichkeit einschließlich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria.
** Aus Berichten nach Markteinführung.

Die folgenden Nebenwirkungen von Eylea 40 mg/ml sind auch bei Eylea 114,3 mg/ml zu erwarten:
abnorme Empfindung im Auge, Hornhautepitheldefekt, Schwebeteilchen in der Vorderkammer, traumatische Katarakt, Hypopyon, schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Beschreibung ausgesuchter Nebenwirkungen

Produktklassenbezogene Nebenwirkungen
Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der systemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko von ATE inklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hemmern. Eine geringe Inzidenzrate von ATE wurde in klinischen Studien mit Aflibercept bei Patienten mit nAMD, DMÖ und RVV beobachtet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen den mit Eylea 114,3 mg/ml behandelten Gruppen und den mit Eylea 40 mg/ml behandelten Vergleichsgruppen beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Durch die intravitreale Injektion bedingte Reaktionen
Intravitreale Injektionen, einschließlich solcher mit Eylea, können zu einer Endophthalmitis, intraokularer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut oder iatrogener traumatischer Katarakt führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Eylea sind immer angemessene aseptische Injektionsmethoden anzuwenden. Des Weiteren sollten die Patienten innerhalb der ersten Woche nach der Injektion überwacht werden, um im Falle einer Infektion eine frühzeitige Behandlung zu ermöglichen.
Erwachsene Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmitis oder auf eines der oben aufgeführten Ereignisse hinweisen.
Patienten mit ROP sollten von Angehörigen der Gesundheitsberufe auf Anzeichen überwacht werden, die auf eine Endophthalmitis hinweisen (z. B. Rötung/Reizung des Auges, Augentränen, Lidschwellung, Photophobie).
Eltern und Betreuungspersonen sollten auch instruiert werden, auf alle Anzeichen, die auf eine Endophthalmitis hinweisen, zu achten und diese unverzüglich zu melden.

Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml) für erwachsene Patienten. Die überschüssige Menge muss vor der Anwendung verworfen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 6.6).
Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 0,4 mg Aflibercept (entsprechend 0,01 ml) für Frühgeborene (siehe Abschnitt 6.6). Die Fertigspritze muss zusammen mit dem pädiatrischen Dosiergerät PICLEO verwendet werden, um ein größeres als das empfohlene Volumen zu vermeiden, was zu einem erhöhten Augeninnendruck führen könnte (siehe Abschnitt 4.9 und 6.6).

Ein Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen, einschließlich derer mit Eylea, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit einem schlecht eingestellten Glaukom geboten (Eylea darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei ≥ 30 mmHg liegt). In allen Fällen müssen daher sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und bei Bedarf angemessen behandelt werden.

Immunogenität
Da Eylea ein therapeutisches Protein ist, besteht die Möglichkeit einer Immunogenität (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen dazu angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome einer intraokularen Entzündung, z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung, zu berichten, da diese klinische Anzeichen einer Überempfindlichkeit sein könnten.

Systemische Effekte
Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet.
Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehen können. Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit ZVV, VAV, DMÖ oder mCNV, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken oder einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten. Die Behandlung entsprechender Patienten sollte mit Umsicht erfolgen.

Weitere Angaben
Wie bei anderen intravitrealen anti-VEGF-Behandlungen einer AMD, eines ZVV, eines VAV, eines DMÖ und einer mCNV gilt auch Folgendes:

• Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung beider Augen mit Eylea wurde nicht systematisch untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide Augen gleichzeitig behandelt werden, kann die systemische Exposition und damit das Risiko systemischer unerwünschter Ereignisse erhöht sein.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen anti-VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) Arzneimitteln Bisher liegen keine Erfahrungen zur gleichzeitigen Behandlung von Eylea mit anderen anti- VEGF Arzneimitteln (systemisch oder okular) vor.
• Zu den Risikofaktoren, die nach einer anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD zur Entwicklung eines retinalen Pigmentepitheleinrisses führen können, gehören großflächige und/oder hohe Abhebungen des retinalen Pigmentepithels. Zu Beginn einer Eylea-Therapie ist Vorsicht bei Patienten geboten, die diese Risikofaktoren für das Auftreten von retinalen Pigmentepitheleinrissen aufweisen.
• Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulalöchern Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung ausgesetzt werden.
• Im Falle eines Einriss der Retina sollte die Behandlung unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, wenn der Riss adäquat verheilt ist.
• In folgenden Fällen sollte die Behandlung ausgesetzt und nicht vor dem nächsten geplanten Termin fortgesetzt werden:
o bei Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) von
≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe;
o bei subretinaler Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht.
• Die Behandlung sollte 28 Tage vor oder nach einem durchgeführten oder geplanten intraokularen Eingriff ausgesetzt werden.
• Eylea sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der mögliche Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus (siehe Abschnitt 4.6).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten intravitrealen Injektion von Aflibercept eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
• Es gibt begrenzte Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit ischämischem ZVV und VAV. Bei Patienten mit den klinischen Anzeichen eines irreversiblen, ischämischen Visusverlustes ist die Behandlung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Erwachsene gelten auch für Frühgeborene mit ROP.
Das Langzeit-Sicherheitsprofil bei Frühgeborenen wurde nicht bestimmt.

Personengruppen mit begrenzten Daten
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Personen mit einem aufgrund eines Typ I-Diabetes verursachten DMÖ oder bei Diabetikern mit einem HbA1c über 12 % oder mit proliferativer diabetischer Retinopathie.
Eylea wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung oder ein Makulaloch hatten.
Es gibt ebenfalls keine Erfahrungen bei der Behandlung mit Eylea bei Diabetikern mit nicht eingestelltem Bluthochdruck. Der Arzt sollte das Fehlen dieser Informationen bei der Behandlung entsprechender Patienten berücksichtigen.

Es gibt keine Erfahrungen zur Behandlung einer mCNV mit Eylea bei nicht-asiatischen Patienten, bei Patienten mit vorbehandelter mCNV und bei Patienten mit extrafovealen Läsionen.

Information über sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält
- weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“
- 0,003 mg Polysorbat 20 in jeder 0,01 ml Dosis oder 0,015 mg Polysorbat 20 in jeder 0,05 ml Dosis, entsprechend 0,3 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Durch die intravitreale Injektion bedingte Reaktionen
Intravitreale Injektionen, einschließlich solcher mit Eylea, können zu einer Endophthalmitis, intraokularer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut oder iatrogener traumatischer Katarakt führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Eylea sind immer angemessene aseptische Injektionsmethoden anzuwenden. Des Weiteren sollten die Patienten innerhalb der ersten Woche nach der Injektion überwacht werden, um im Falle einer Infektion eine frühzeitige Behandlung zu ermöglichen. Die Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmitis oder auf eines der oben aufgeführten Ereignisse hinweisen.

Die Durchstechflasche enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (entsprechend 0,05 ml). Die überschüssige Menge muss vor der Anwendung verworfen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 6.6).
Ein Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen, einschließlich derer mit Eylea, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit einem schlecht eingestellten Glaukom geboten (Eylea darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei ≥ 30 mmHg liegt). In allen Fällen müssen daher sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und bei Bedarf angemessen behandelt werden.

Immunogenität
Da Eylea ein therapeutisches Protein ist, besteht die Möglichkeit einer Immunogenität (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen dazu angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome einer intraokularen Entzündung, z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung, zu berichten, da diese klinische Anzeichen einer Überempfindlichkeit sein könnten.

Systemische Effekte
Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet.
Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehen können. Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit ZVV, VAV, DMÖ oder mCNV, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken oder einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten. Die Behandlung entsprechender Patienten sollte mit Umsicht erfolgen.

Weitere Angaben
Wie bei anderen intravitrealen anti-VEGF-Behandlungen einer AMD, eines ZVV, eines VAV, eines DMÖ und einer mCNV gilt auch Folgendes:

• Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung beider Augen mit Eylea wurde nicht systematisch untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide Augen gleichzeitig behandelt werden, kann die systemische Exposition und damit das Risiko systemischer unerwünschter Ereignisse erhöht sein.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen anti-VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) Arzneimitteln Bisher liegen keine Erfahrungen zur gleichzeitigen Behandlung von Eylea mit anderen anti- VEGF Arzneimitteln (systemisch oder okular) vor.
• Zu den Risikofaktoren, die nach einer anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD zur Entwicklung eines retinalen Pigmentepitheleinrisses führen können, gehören großflächige und/oder hohe Abhebungen des retinalen Pigmentepithels. Zu Beginn einer Eylea-Therapie ist Vorsicht bei Patienten geboten, die diese Risikofaktoren für das Auftreten von retinalen Pigmentepitheleinrissen aufweisen.
• Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulalöchern Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung ausgesetzt werden.
• Im Falle eines Einriss der Retina sollte die Behandlung unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, wenn der Riss adäquat verheilt ist.
• In folgenden Fällen sollte die Behandlung ausgesetzt und nicht vor dem nächsten geplanten Termin fortgesetzt werden:
o bei Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) von
≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe;
o bei subretinaler Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht.
• Die Behandlung sollte 28 Tage vor oder nach einem durchgeführten oder geplanten intraokularen Eingriff ausgesetzt werden.
• Eylea sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der mögliche Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus (siehe Abschnitt 4.6).

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten intravitrealen Injektion von Aflibercept eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
• Es gibt begrenzte Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit ischämischem ZVV und VAV. Bei Patienten mit den klinischen Anzeichen eines irreversiblen, ischämischen Visusverlustes ist die Behandlung nicht empfohlen.

Personengruppen mit begrenzten Daten
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Personen mit einem aufgrund eines Typ I-Diabetes verursachten DMÖ oder bei Diabetikern mit einem HbA1c über 12 % oder mit proliferativer diabetischer Retinopathie.
Eylea wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung oder ein Makulaloch hatten.
Es gibt ebenfalls keine Erfahrungen bei der Behandlung mit Eylea bei Diabetikern mit nicht eingestelltem Bluthochdruck. Der Arzt sollte das Fehlen dieser Informationen bei der Behandlung entsprechender Patienten berücksichtigen.

Es gibt keine Erfahrungen zur Behandlung einer mCNV mit Eylea bei nicht-asiatischen Patienten, bei Patienten mit vorbehandelter mCNV und bei Patienten mit extrafovealen Läsionen.

Information über sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält
- weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“
- 0,015 mg Polysorbat 20 in jeder 0,05 ml Dosis, entsprechend 0,3 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Durch die intravitreale Injektion bedingte Reaktionen

Intravitreale Injektionen, einschließlich solcher mit Eylea, wurden mit Endophthalmitis, intraokularer Entzündung, Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut und traumatischer Katarakt in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Eylea sind immer angemessene aseptische Injektionsmethoden anzuwenden. Die Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmitis oder auf eines der oben aufgeführten Ereignisse hinweisen, und sollten angemessen behandelt werden.

Erhöhter Augeninnendruck

Ein vorübergehendes Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach einer intravitrealen Injektion, einschließlich derer mit Eylea, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher müssen sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und bei Bedarf angemessen behandelt werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit einem schlecht eingestellten Glaukom geboten (Eylea darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei ≥ 30 mmHg liegt).

Immunogenität

Da Aflibercept ein therapeutisches Protein ist, besteht die Möglichkeit einer Immunogenität (siehe Abschnitt 5.1). Patienten sollten dazu angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome einer intraokularen Entzündung, z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung, zu berichten, da diese klinische Anzeichen einer Überempfindlichkeit sein könnten.

Systemische Effekte

Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet.
Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehen können (siehe Abschnitt 4.8).
Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit nAMD, DMÖ und RVV, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken oder einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten. Die Behandlung entsprechender Patienten sollte mit Umsicht erfolgen.

Bilaterale Behandlung

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer bilateralen Behandlung mit Eylea 114,3 mg/ml je Auge wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide Augen gleichzeitig behandelt werden, kann die systemische Exposition und damit das Risiko systemischer Nebenwirkungen erhöht sein.

Gleichzeitige Anwendung anderer Anti-VEGF-Arzneimittel

Es liegen begrenzte Erfahrungen zur gleichzeitigen Anwendung von Eylea mit anderen Anti-VEGF Arzneimitteln (systemisch oder okular) vor.

Aussetzen der Behandlung

In folgenden Fällen sollte die Behandlung ausgesetzt werden:
- bei Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) von ≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehschärfe
- bei rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamina Stadium 3 oder 4
- bei einem Einriss der Retina
- bei subretinaler Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht
- bei einem durchgeführten oder geplanten intraokularen Eingriff innerhalb der vergangenen oder kommenden 28 Tage.

Einriss des retinalen Pigmentepithels

Zu den Risikofaktoren, die nach einer Anti-VEGF-Therapie bei nAMD zur Entwicklung eines retinalen Pigmentepitheleinrisses führen können, gehören großflächige und/oder hohe Abhebungen des retinalen Pigmentepithels. Zu Beginn einer Therapie mit Aflibercept ist Vorsicht bei Patienten geboten, die diese Risikofaktoren für das Auftreten von retinalen Pigmentepitheleinrissen aufweisen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten intravitrealen Injektion von Eylea 114,3 mg/ml eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Personengruppen mit begrenzten Daten

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Eylea bei der Behandlung von Diabetikern mit einem HbA1c über 12 % oder mit proliferativer diabetischer Retinopathie.
Eylea wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung oder ein Makulaforamen hatten. Es gibt ebenfalls keine Erfahrungen bei der Behandlung mit Eylea bei Diabetikern mit nicht eingestelltem Bluthochdruck. Der Arzt sollte diese fehlenden Informationen bei der Behandlung entsprechender Patienten berücksichtigen.

Information über sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 0,021 mg Polysorbat 20 in jeder 0,07 ml Dosis, entsprechend 0,3 mg/ml.
Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine kombinierte Anwendung einer photodynamischen Therapie (PDT) mit Verteporfin und Eylea wurde nicht untersucht, daher liegt hierzu kein Sicherheitsprofil vor.

Kinder und Jugendliche
Studien zu Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine kombinierte Anwendung einer photodynamischen Therapie (PDT) mit Verteporfin und Eylea wurde nicht untersucht, daher liegt hierzu kein Sicherheitsprofil vor.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten intravitrealen Injektion von Aflibercept eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Embryo- und Fetotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Auch wenn die systemische Exposition nach einer okularen Anwendung sehr gering ist, sollte Eylea während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der erwartete Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Sehr begrenzte Daten beim Menschen weisen darauf hin, dass Aflibercept in geringen Mengen in die Muttermilch übergehen kann. Aflibercept ist ein großes Proteinmolekül und es ist zu erwarten, dass die Menge an Arzneimittel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von Aflibercept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.

Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von Eylea nicht empfohlen.

Fertilität
Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien mit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin, dass Aflibercept die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Diese Auswirkungen sind nach einer okularen Anwendung und der daraus resultierenden geringen systemischen Exposition nicht zu erwarten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten intravitrealen Injektion von Eylea 114,3 mg/ml eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Eylea 114,3 mg/ml sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Sehr begrenzte Daten beim Menschen weisen darauf hin, dass Aflibercept in geringen Mengen in die Muttermilch übergehen kann. Aflibercept ist ein großes Proteinmolekül und es ist zu erwarten, dass die Menge an Arzneimittel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von Aflibercept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.
Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien mit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin, dass Aflibercept die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Die Injektion von Eylea hat durch mögliche, vorübergehende Sehstörungen aufgrund der Injektion oder der Augenuntersuchung geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollen solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sich ihr Sehvermögen wieder ausreichend erholt hat.

Maschinen

Die Injektion von Eylea hat aufgrund möglicher, vorübergehender Sehstörungen im Zusammenhang mit der Injektion oder der Augenuntersuchung einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sich ihr Sehvermögen wieder ausreichend erholt hat.

In klinischen Studien wurden monatliche Dosen von bis zu 4 mg angewendet und in Einzelfällen kam es zu Überdosierungen mit 8 mg.

Bei einer Überdosierung mit einem größeren Injektionsvolumen als üblich kann es zu einem Anstieg des Augeninnendrucks kommen. Daher sollte im Fall einer Überdosierung der Augeninnendruck überwacht werden und, falls dies vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird, sollten geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 6.6).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Bei einer Überdosierung mit einem größeren Injektionsvolumen als üblich kann es zu einem Anstieg des Augeninnendrucks kommen. Daher sollte im Fall einer Überdosierung der Augeninnendruck überwacht werden und, falls dies vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird, sollten geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika / Antineovaskuläre Mittel
ATC-Code: S01LA05

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des humanen IgG1 fusioniert wurden.

Aflibercept wird in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.

Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als deren natürliche Rezeptoren bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF- Rezeptoren hemmt.

Wirkmechanismus
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogene und chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfaktoren wirken können. VEGF bindet an die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welches auch auf der Oberfläche von Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. Bei diesen Prozessen kann es zwischen PlGF und VEGF-A zu Synergieeffekten kommen. Weiter ist bekannt, dass PlGF die Leukozyteninfiltration und vaskuläre Entzündungen fördert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Feuchte AMD
Die feuchte AMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus.
Das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einer Netzhautverdickung oder einem Netzhautödem und/oder sub-/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.

Bei mit Eylea behandelten Patienten (initial drei Injektionen im monatlichen Abstand, gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate) verringerte sich die zentrale Netzhautdicke [CRT] schon kurz nach Behandlungsbeginn und die mittlere CNV-Läsionsgröße verringerte sich, was sich mit den Ergebnissen von 0,5 mg Ranibizumab monatlich deckt.

In der VIEW1-Studie wurde bei beiden Studiengruppen eine mittlere Abnahme der CRT mit Hilfe der optischen Kohärenztomografie (OCT) gemessen (in Woche 52: -130 Mikrometer bei 2 mg Eylea alle zwei Monate bzw. -129 Mikrometer bei 0,5 mg Ranibizumab monatlich). Bei beiden Studiengruppen der VIEW2-Studie wurden in Woche 52 ebenfalls eine mittlere Abnahme der CRT mit Hilfe der OCT gemessen (-149 Mikrometer bei 2 mg Eylea alle zwei Monate bzw. -139 Mikrometer bei 0,5 mg Ranibizumab monatlich). Die Reduktion der CNV-Größe und die Abnahme der CRT wurden im zweiten Jahr der Studien weitgehend beibehalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika / Antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA05

Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des humanen IgG1 fusioniert wurden.

Aflibercept wird in Ovarialzellen chinesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.

Wirkmechanismus

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogene und chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfaktoren wirken können. VEGF bindet an die beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welcher auch auf der Oberfläche von Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. PlGF kann unabhängig davon den VEGFR-1 aktivieren, um eine Entzündungsreaktion in der Netzhaut zu fördern.
Weiter ist bekannt, dass PlGF bei pathologischen Zuständen wie nAMD, diabetischer Retinopathie (DR), DMÖ und retinalem Venenverschluss (RVV) erhöht ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Aflibercept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als deren natürliche Rezeptoren bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF- Rezeptoren hemmt.

In tierexperimentellen Studien kann Aflibercept die pathologische Neovaskularisation und die vaskuläre Leckage bei einer Reihe verschiedener Modelle von Augenerkrankungen verhindern.

nAMD

Die nAMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus. Das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einem Netzhautödem und/oder sub- /intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Aflibercept 114,3 mg/ml, angewendet alle 12 (8Q12) und alle 16 (8Q16) Wochen, werden im Vergleich zu Aflibercept 40 mg/ml, angewendet alle 8 Wochen (2Q8), für das Anwendungsgebiet nAMD beschrieben. Diese Wirkungen werden als Veränderung der CNV-Größe in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert, als Veränderung der gesamten Läsionsfläche in Woche 48, 60 und 96 im Vergleich zum Ausgangswert und als Veränderung der zentralen Netzhautdicke (CRT) im Vergleich zum Ausgangswert dargestellt.

In der gepoolten Gruppe der mit 8Q12 oder 8Q16 behandelten Patienten betrug die Reduktion der CNV-Größe (LS-Mittelwert, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen [MMRM; mixed model repeated measures]) in Woche 12 -1,63 mm2 im Vergleich zu -1,17 mm2 bei den mit 2Q8 behandelten Patienten.

Pharmakodynamische Wirkungen wurden im Allgemeinen bis Woche 156 aufrechterhalten.

Eylea wird direkt in dem Glaskörper angewendet, um eine lokale Wirkung im Auge zu erreichen.

Resorption / Verteilung
Aflibercept unterliegt nach intravitrealer Anwendung einer langsamen systemischen Resorption aus dem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF beobachtet; allerdings ist nur "freies Aflibercept" in der Lage, endogenes VEGF zu binden.

In einer pharmakokinetischen Teilstudie mit 6 Patienten mit neovaskulärer feuchter AMD, denen regelmäßig Blutproben entnommen wurden, waren die maximalen Plasmakonzentrationen des freien Aflibercept (systemische Cmax) innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach einer intravitrealen Injektion von 2 mg mit einem mittleren Wert von ungefähr 0,02 Mikrogramm/ml (Bereich 0 bis 0,054) gering und zwei Wochen nach der Dosisgabe bei fast allen Patienten nicht mehr nachweisbar. Aflibercept reichert sich auch nach intravitrealer Anwendung alle 4 Wochen nicht im Plasma an.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept liegt ungefähr 50- bis 500-mal unter der Aflibercept-Konzentration, die zur Hemmung der biologischen Aktivität des systemischen VEGF um 50 % in Tiermodellen nötig ist. In diesen wurden nach Erreichen systemischer Spiegel von freiem Aflibercept von ungefähr 10 Mikrogramm/ml Änderungen des Blutdrucks beobachtet, die sich normalisierten, wenn die Spiegel unter ungefähr 1 Mikrogramm/ml fielen. Es wird angenommen, dass nach einer intravitrealen Anwendung von 2 mg die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept bei Patienten mehr als 100-mal geringer ist als die Konzentration von Aflibercept, die nötig war, um systemisches VEGF (2,91 Mikrogramm/ml) in einer Studie mit gesunden Probanden halbmaximal zu binden. Daher sind systemische pharmakodynamische Wirkungen wie Änderungen des Blutdrucks unwahrscheinlich.

Resorption/Verteilung

Aflibercept unterliegt nach intravitrealer Anwendung einer langsamen systemischen Resorption aus dem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF beobachtet; allerdings ist nur "freies Aflibercept" in der Lage, endogenes VEGF zu binden.

Nach unilateraler intravitrealer Anwendung von 8 mg Aflibercept betrug die mittlere (SD) Cmax von freiem Aflibercept im Plasma 0,25 (0,21) mg/l und die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration 1 Tag für die kombinierte nAMD- und DMÖ-Population. Die Anreicherung von freiem Aflibercept im Plasma nach 3 initialen monatlichen Injektionen war minimal. Danach wurde keine weitere Anreicherung beobachtet. Diese Daten werden zusätzlich durch populationspharmakokinetische Analysen gestützt.

Diese pharmakokinetischen Ergebnisse stimmten mit den Daten überein, die bei Patienten mit RVV erhoben wurden.

8Q8/3-Gruppe
95,9 %
≥ Q8
40,5 % Q20
23,8 % Q16
21,9 % Q12
9,7 % Q8
4,1 % Q4
86,2 %
≥ Q12
64,3 %
≥ Q16

Elimination

Aflibercept ist ein proteinbasiertes Therapeutikum. Es wurden keine Studien zur Verstoffwechselung durchgeführt.

Es ist davon auszugehen, dass Aflibercept sowohl über die Bindung an freiem endogenen VEGF ("target-mediated drug disposition") als auch durch proteolytische Verstoffwechselung eliminiert wird.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der letzten messbaren Konzentration von freiem Aflibercept im Plasma betrug 3 Wochen bei intravitreal angewendetem Aflibercept 8 mg.

Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen mit Eylea 114,3 mg/ml durchgeführt.

ZALTRAP in Kombination mit einer Chemotherapie, bestehend aus
Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI), wird angewendet bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (MCRC), das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist.

ZALTRAP sollte unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung im Umgang mit antineoplastischen Arzneimitteln angewendet werden.

Dosierung
Die empfohlene Dosis von ZALTRAP, verabreicht als intravenöse Infusion über 1 Stunde, beträgt 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von einem FOLFIRI-Regime. Dies wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Das zu verwendende FOLFIRI-Regime besteht aus einer intravenösen Infusion Irinotecan 180 mg/m2 über 90 Minuten und einer intravenösen Infusion Folinsäure (DL-racemisch) 400 mg/m² über 2 Stunden gleichzeitig an Tag 1 mittels eines Y-Konnektors, gefolgt von einem intravenösen Bolus 5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m², gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion 5-FU 2400 mg/m² über 46 Stunden.

Dieser Behandlungszyklus wird alle 2 Wochen wiederholt.

Die Behandlung mit ZALTRAP sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht mehr akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Dosisanpassung
Die Behandlung mit ZALTRAP ist aus folgenden Gründen abzubrechen (siehe Abschnitt 4.4):
 starke Blutung,
 gastrointestinale (GI) Perforation,

Fistelbildung,

Hypertonie, die mit antihypertensiver Therapie nicht angemessen kontrolliert werden kann, oder Auftreten einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie,  Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen und verminderte Auswurffraktion,  arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE),  venöse thromboembolische Ereignisse, Grad 4 (einschließlich Lungenembolie),  nephrotisches Syndrom oder thrombotische Mikroangiopathie (TMA),  schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4),  gestörte Wundheilung, die ein medizinisches Eingreifen erforderlich macht,  posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) (auch bekannt unter der Bezeichnung reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom [RPLS]).

ZALTRAP sollte für eine Dauer von mindestens 4 Wochen vor der Durchführung einer geplanten Operation vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufschieben der Behandlung mit ZALTRAP/FOLFIRI oder Dosisanpassung
Neutropenie oder Thrombozytopenie
(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)
Die Gabe von ZALTRAP/FOLFIRI sollte verschoben werden, bis die Neutrophilenzahl bei  1,5 x 109/l oder die Thrombozytenzahl bei 75 x 109/l liegt.
Febrile Neutropenie oder neutropenische Sepsis
Die Irinotecan-Dosis sollte in den folgenden Zyklen um
15-20 % verringert werden.

Bei Wiederauftreten müssen auch die Dosierungen der
5-FU-Bolus- und Dauerinfusion in den folgenden Zyklen um
20 % verringert werden.

Bei Wiederauftreten nach Dosisreduktion von Irinotecan und
5-FU sollte eine Senkung der Dosis von ZALTRAP auf
2 mg/kg erwogen werden.

Die Verwendung eines
Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist in
Betracht zu ziehen.
Leichte bis mittelschwere
Überempfindlichkeitsreaktionen auf
ZALTRAP (einschließlich
Hitzewallungen, Ausschlag, Urtikaria und Juckreiz)
(siehe Abschnitt 4.4)
Die Infusion sollte vorübergehend ausgesetzt werden, bis die
Reaktion abklingt. Eine Behandlung mit Corticosteroiden und/oder Antihistaminika kann je nach klinischer Indikation durchgeführt werden.

In den folgenden Zyklen kann die Vorbehandlung mit
Corticosteroiden und/oder Antihistaminika erwogen werden.
Schwere
Überempfindlichkeitsreaktionen
(einschließlich Bronchospasmus,
Dyspnoe, Angioödem und
Anaphylaxie)
(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)
ZALTRAP/FOLFIRI sollte abgesetzt und eine angemessene medizinische Therapie eingeleitet werden.

Aufschieben der Behandlung mit ZALTRAP und Dosisanpassung
Hypertonie
(siehe Abschnitt 4.4)
ZALTRAP sollte vorübergehend ausgesetzt werden, bis die
Hypertonie kontrolliert ist.

Im Falle einer trotz optimaler Behandlung wiederkehrenden, medizinisch bedeutsamen oder schwerwiegenden Hypertonie sollte ZALTRAP abgesetzt werden, bis die Hypertonie kontrolliert ist, und die Dosis in den folgenden Zyklen auf 2 mg/kg verringert werden.
Proteinurie
(siehe Abschnitt 4.4)
ZALTRAP sollte bei einer Proteinurie von ≥ 2 Gramm pro
24 Stunden abgesetzt werden und kann bei einer Proteinurie von < 2 Gramm pro 24 Stunden wieder fortgesetzt werden.

Bei Wiederauftreten sollte die Behandlung bis zum Erreichen eines Werts von < 2 Gramm pro 24 Stunden abgesetzt und dann die Dosis auf 2 mg/kg reduziert werden.
Dosisänderung von FOLFIRI, wenn es zusammen mit ZALTRAP verwendet wird
Schwere Stomatitis und palmoplantares Erythrodysästhesie-
Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom)
Der 5-FU-Bolus sollte reduziert und die Infusionsdosis um
20 % verringert werden.
Schwerer Durchfall

Die Irinotecan-Dosis sollte um 15–20 % verringert werden.

Wenn im folgenden Zyklus erneut schwerer Durchfall auftritt, sollten auch der 5-FU-Bolus und die Infusionsdosis um 20 % reduziert werden.

Wenn der schwere Durchfall nach beiden Dosissenkungen andauert, ist FOLFIRI abzusetzen.

Behandlungen mit Arzneimitteln gegen Durchfall und zur
Rehydratation können nach Bedarf eingesetzt werden.

Nähere Informationen zu zusätzlichen Toxizitäten in Zusammenhang mit Irinotecan, 5-FU und Folinsäure siehe entsprechende aktuelle Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

Besondere Populationen

Ältere Patienten
In der MCRC-Zulassungsstudie waren 28,2 % der Patienten ≥ 65 und < 75 Jahre alt und 5,4 % der Patienten ≥ 75 Jahre alt. Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung von ZALTRAP erforderlich.

Leberfunktionsstörung
Es liegen keine spezifischen Studien zu ZALTRAP bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Daten lassen die Annahme zu, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung keine Dosisanpassung von Aflibercept erforderlich ist. Es liegen keine Daten hinsichtlich der Anwendung von Aflibercept bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung vor.

Nierenfunktionsstörung
Es liegen keine spezifischen Studien zu ZALTRAP bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Daten lassen die Annahme zu, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich ist. Es liegen sehr begrenzte Daten über Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung vor; daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden.

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet des metastasierten kolorektalen Karzinoms keinen relevanten Nutzen von ZALTRAP bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung
ZALTRAP darf nur als intravenöse Infusion über die Dauer von 1 Stunde angewendet werden.
Aufgrund der Hyperosmolalität (1.000 mosmol/kg) des ZALTRAP-Konzentrats darf das unverdünnte ZALTRAP-Konzentrat nicht als intravenöse Push- bzw. Bolusinjektion angewendet werden.
ZALTRAP darf nicht als intravitreale Injektion angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Jede Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nur zur einmaligen Entnahme (Einmaldosis) bestimmt.

Vorsichtsmaßnahmen, die vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels beachtet werden müssen Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung und zu den Infusionssets für die Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Aflibercept oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung am Auge/intravitreale Anwendung aufgrund der hyperosmotischen Eigenschaften von ZALTRAP (siehe Abschnitt 4.4).

Für Hinweise zu Gegenanzeigen in Zusammenhang mit Bestandteilen von FOLFIRI (Irinotecan, 5-FU und Folinsäure), siehe entsprechende aktuelle Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von ZALTRAP in Kombination mit FOLFIRI wurde an 1.216 bereits zuvor wegen eines metastasierten kolorektalen Karzinoms behandelten Patienten untersucht, von denen 611 Patienten mit ZALTRAP 4 mg/kg alle zwei Wochen (ein Zyklus) und 605 Patienten mit Placebo/FOLFIRI im Rahmen einer Phase-III-Studie behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer lag bei 9 Zyklen im ZALTRAP/FOLFIRI-Regime.

Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Schweregrade, Auftreten bei ≥ 20 %), die um mindestens 2 % häufiger im ZALTRAP/FOLFIRI-Regime als im Placebo/FOLFIRI-Regime auftraten, waren in absteigender Reihenfolge (nach Häufigkeit) Leukopenie, Durchfall, Neutropenie, Proteinurie, erhöhter Aspartataminotransferase-(ASAT-)Wert, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, erhöhter Alaninaminotransferase-(ALAT-)Wert, Hypertonie, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Nasenbluten, Abdominalschmerz, Dysphonie, erhöhtes Serumkreatinin und Kopfschmerzen (siehe Tabelle 1).

Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3–4 (Auftreten bei ≥ 5 %), die um mindestens 2 % häufiger im ZALTRAP/FOLFIRI-Regime als im Placebo/FOLFIRI-Regime auftraten, waren in absteigender Reihenfolge (nach Häufigkeit) Neutropenie, Durchfall, Hypertonie, Leukopenie, Stomatitis, Müdigkeit, Proteinurie und Asthenie (siehe Tabelle 1).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem endgültigen Abbruch bei ≥ 1 % der mit ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren Gefäßerkrankungen (3,8 %), einschließlich

Hypertonie (2,3 %), Infektionen (3,4 %), Asthenie/Müdigkeit (1,6 %, 2,1 %), Durchfall (2,3 %), Dehydratation (1 %), Stomatitis (1,1 %), Neutropenie (1,1 %), Proteinurie (1,5 %) und Lungenembolie (1,1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen und auffällige Laborwerte, die bei Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime im Vergleich zu Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet wurden, sind in Tabelle 1 nach Systemorganklassen gemäß MedDRA-Systemorganklassen-Terminologie und der Häufigkeit aufgelistet. Nebenwirkungen in Tabelle 1 sind entweder definiert als jegliche klinische Nebenwirkung oder als auffällige Laborwerte, die eine höhere Inzidenz mit ≥ 2 % (alle Schweregrade) in der Aflibercept-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe in der MCRC-Studie haben, einschließlich derjenigen, die den Schwellenwert nicht erreichen, aber mit den Nebenwirkungen der Anti-VEGF-Klasse übereinstimmen und in jeder Studie mit Aflibercept beobachtet worden sind. Der Schweregrad der Nebenwirkungen wird nach NCI CTC, Version 3.0 (Grad ≥ 3 = G ≥ 3), eingestuft.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 – Nebenwirkungen, beobachtet bei Patienten, die mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime in der MCRC-Studie behandelt wurden

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Alle Schweregrade
Grad ≥ 3
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig
Infektion (1)
Infektion (1)
Häufig neutropenische Infektion/Sepsis (1)
Harnwegsinfektion
Nasopharyngitis neutropenische Infektion/Sepsis (1)
Gelegentlich

Harnwegsinfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Leukopenie (2)
Neutropenie (1), (2)
Thrombozytopenie (2)
Leukopenie (2)
Neutropenie (2)

Häufig febrile Neutropenie febrile Neutropenie
Thrombozytopenie (2)
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig
Überempfindlichkeit (1)

Gelegentlich

Überempfindlichkeit (1)

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Alle Schweregrade
Grad ≥ 3
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Appetit vermindert
Gewichtsverlust

Häufig
Dehydratation (1)
Dehydratation (1)
Appetit vermindert
Gewichtsverlust
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Herzinsuffizienz bis hin zum
Herzversagen

Selten
Auswurffraktion vermindert

Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig
Kopfschmerzen

Häufig

Kopfschmerzen
Gelegentlich
PRES (1), (4)
PRES (1), (4)
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig
Hypertonie (1)
Blutung (1)
Hypertonie
Häufig arterielle Thromboembolie (1) venöse Thromboembolie (1) arterielle Thromboembolie (1) venöse Thromboembolie (1) Blutung (1) Nicht bekannt Aneurysmen und Arteriendissektionen

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Alle Schweregrade
Grad ≥ 3
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Sehr häufig
Dyspnoe
Epistaxis
Dysphonie

Häufig
Schmerzen im Oropharynx
Rhinorrhö

Gelegentlich

Dyspnoe
Epistaxis
Dysphonie
Schmerzen im Oropharynx
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Durchfall (1)
Stomatitis
Abdominalschmerz
Schmerzen im Oberbauch
Durchfall (1)
Stomatitis
Häufig
Rektalblutung
Fistel (1)
Stomatitis aphthosa
Hämorrhoiden
Proktalgie
Zahnschmerzen
Abdominalschmerz
Schmerzen im Oberbauch
Gelegentlich
GI Perforation (1)
GI Perforation (1)
Rektalblutung
Fistel (1)
Stomatitis aphthosa
Proktalgie
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig erhöhte ASAT (2) erhöhte ALAT (2)

Häufig

erhöhte ASAT (2) erhöhte ALAT (2)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig palmoplantares Erythrodysästhesie-
Syndrom

Häufig
Hauthyperpigmentierung palmoplantares Erythrodysästhesie-
Syndrom
Gelegentlich gestörte Wundheilung (1) gestörte Wundheilung (1)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Osteonekrose des Kieferknochens

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit
Alle Schweregrade
Grad ≥ 3
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig
Proteinurie (1), (3) erhöhtes Serumkreatinin

Häufig

Proteinurie (1), (3)
Gelegentlich nephrotisches Syndrom (1) thrombotische Mikroangiopathie (1) nephrotisches Syndrom (1) thrombotische Mikroangiopathie (1) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Schwächezustände Schwächezustände Hinweis: Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA, Version MedDRA13.1, aufgelistet und gemäß NCI CTC, Version 3.0, bewertet.
(1) Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ in diesem Abschnitt.
(2) Basierend auf Laborwerten (Prozentzahlen von Patienten mit Laboruntersuchungen).
(3) Zusammenstellung von klinischen und Labordaten.
(4) Nicht in der MCRC-Studie beobachtet; PRES wurde jedoch bei Patienten beobachtet, die in anderen Studien mit Aflibercept als Monotherapie oder in Kombinationen mit anderen Chemotherapien als FOLFIRI behandelt wurden.

In der MCRC-Zulassungsstudie traten bei ≥ 20 % der Patienten Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Alopezie, erhöhte alkalische Phosphatase-Werte und Hyperbilirubinämie auf. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar, und der Unterschied zwischen den Gruppen hat ≥ 2 % des Vorkommens unter dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime nicht überschritten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutung
Patienten, die mit ZALTRAP behandelt werden, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschließlich schwerwiegender und manchmal tödlicher Blutungsereignisse, auf. In der MCRC-Zulassungsstudie wurden bei 37,8 % der Patienten, die mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, Blutungsereignisse (alle Schweregrade) beobachtet, im Vergleich zu 19,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Die häufigste Blutungsform war leichtes (Grad 1–2) Nasenbluten bei 27,7 % der Patienten unter ZALTRAP/FOLFIRI. Blutungen Grad 3–4, einschließlich Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Hämaturie und Blutungen nach der Behandlung, wurden bei 2,9 % der Patienten unter ZALTRAP/FOLFIRI beobachtet, im Vergleich zu 1,7 % der Patienten, die das Placebo/FOLFIRI-Regime erhielten. In anderen Studien kam es zu schweren intrakraniellen Blutungen und Lungenblutungen/Hämoptysis, einschließlich tödlicher Ereignisse, bei mit ZALTRAP behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Gastrointestinale Perforation
Bei Patienten, die mit ZALTRAP behandelt wurden, wurden Fälle von GI Perforation, einschließlich tödlicher GI Perforation, beobachtet. In der MCRC-Zulassungsstudie wurden bei 3 von 611 (0,5 %) der mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelten Patienten gastrointestinale Perforationen (alle Schweregrade) beobachtet, im Vergleich zu 3 von 605 (0,5 %) der Patienten unter Placebo/FOLFIRI.
Bei allen 3 Patienten (0,5 %) mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 2 Patienten (0,3 %) mit Placebo/FOLFIRI-Regime handelte es sich dabei um gastrointestinale Perforationen Grad 3–4. In drei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Kolorektal-, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für gastrointestinale Perforationen (alle Schweregrade) bei 0,8 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,3 % bei Patienten, die Placebo erhielten.
Bei 0,8 % der mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,2 % der Patienten, die Placebo erhielten, handelte es sich dabei um gastrointestinale Perforationen Grad 3–4 (siehe Abschnitt 4.4).

Fistelbildung
Bei mit ZALTRAP behandelten Patienten kam es zu GI und nicht GI Fistelbildungen. In der MCRC-Zulassungsstudie wurden bei 9 von 611 (1,5 %) der Patienten unter ZALTRAP/FOLFIRI Fisteln (anal, enterovesikal, enterokutan, kolovaginal und intestinal) beobachtet, im Vergleich zu 3 von 605 (0,5 %) der mit dem Placebo/FOLFIRI-Regime behandelten Patienten. Bei 2 der mit ZALTRAP behandelten Patienten (0,3 %) und bei 1 mit Placebo behandelten Patienten (0,2 %) entwickelten sich gastrointestinale Fisteln Grad 3. In drei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Kolorektal-, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für Fisteln (alle Schweregrade) bei 1,1 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,2 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei 0,2 % der mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,1 % der Patienten, die Placebo erhielten, handelte es sich dabei um Fisteln Grad 3–4 (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertonie
In der MCRC-Zulassungsstudie wurde Hypertonie (alle Schweregrade) bei 41,2 % der mit ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet sowie bei 10,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Bei Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime wurde ein erhöhtes Risiko für Hypertonie, Grad 3–4 (darunter Hypertonie und ein Fall von essenzieller Hypertonie), beobachtet. Bei 1,5 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime und bei 19,1 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime wurde Grad-3-Hypertonie (die eine Anpassung der momentanen antihypertensiven Therapie oder eine Behandlung mit mehr als einem Arzneimittel erforderlich machte) beobachtet. Bei 1 Patienten (0,2 %) mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat eine Grad-4-Hypertonie (hypertensive Krise) auf. Unter den Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime, die eine Hypertonie der Grade 3–4 entwickelten, setzte diese bei 54 % von ihnen während der ersten beiden Behandlungszyklen ein (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombotische und embolische Ereignisse
Arterielle thromboembolische Ereignisse
In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurden ATE (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina Pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) bei 2,6 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 1,5 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet. Bei 11 Patienten (1,8 %) mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 3 Patienten (0,5 %) mit Placebo/FOLFIRI-Regime handelte es sich dabei um Ereignisse der Grade 3–4. In drei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Kolorektal-, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für ATE (alle Schweregrade) bei 2,3 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 1,7 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei 1,7 % der mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 1,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, handelte es sich dabei um ATE Grad 3–4 (siehe Abschnitt 4.4).

Venöse thromboembolische Ereignisse
Zu venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) gehören tiefe Venenthrombose und Lungenembolie. In der MCRC-Zulassungsstudie traten bei 9,3 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime VTE aller Schweregrade auf, im Vergleich zu 7,3 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei 7,9 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime traten VTE der Grade 3–4 auf, im Vergleich zu 6,3 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei 4,6 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat eine Lungenembolie auf, im Vergleich zu 3,5 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. In allen drei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien (kolorektale, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) betrug das Vorkommen von VTE (alle Schweregrade) 7,1 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und 7,1 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Proteinurie
In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurde Proteinurie (festgestellt aufgrund von klinischen Daten und Labordaten) bei 62,2 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime im Vergleich zu 40,7 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet. Bei 7,9 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat Proteinurie der Grade 3–4 auf, im Vergleich zu 1,2 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Das nephrotische Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5 %) mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime auf und bei keinem Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei 1 Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime, der an Proteinurie und Hypertonie litt, wurde eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) diagnostiziert. In drei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Kolorektal-, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für ein nephrotisches Syndrom (alle Schweregrade) bei 0,5 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,1 % bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Neutropenie und neutropenische Komplikationen
In der MCRC-Zulassungsstudie wurde Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8 % der mit ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet sowie bei 56,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Bei 36,7 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat Neutropenie der Grade 3–4 auf, im Vergleich zu 29,5 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Die häufigste neutropenische Komplikation der Grade 3–4 war das Auftreten von febriler Neutropenie bei 4,3 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime im Vergleich zu 1,7 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei 1,5 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 1,2 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime kam es zu einer neutropenischen Infektion/Sepsis der Grade 3–4 (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen
Infektionen traten häufiger bei Patienten auf, die das ZALTRAP/FOLFIRI-Regime erhielten (46,2 %, alle Schweregrade; 12,3 %, Grad 3–4), als bei Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime (32,7 %, alle Schweregrade; 6,9 %, Grad 3–4); dazu gehörten Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.

Durchfall und Dehydratation
In der MCRC-Zulassungsstudie wurde Durchfall (alle Schweregrade) bei 69,2 % der mit ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet sowie bei 56,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Dehydratation (alle Schweregrade) wurde bei 9,0 % der mit ZALTRAP/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Bei 19,3 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat Durchfall der Grade 3–4 auf, im Vergleich zu 7,8 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime. Bei 4,3 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime trat Dehydratation der Grade 3–4 auf, im Vergleich zu 1,3 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeitsreaktionen
In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei 0,3 % der Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 0,5 % der Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Wundheilungsstörungen
Die Behandlung mit ZALTRAP wird mit einem Risiko für Wundheilungsstörungen assoziiert (Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der MCRC-Zulassungsstudie wurden bei 3 Patienten (0,5 %) mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime und bei 5 Patienten (0,8 %) mit Placebo/FOLFIRI-Regime Wundheilungsstörungen beobachtet. Bei 2 Patienten (0,3 %) mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime wurden Wundheilungsstörungen, Grad 3, beobachtet, wohingegen dies bei keinem der Patienten unter dem Placebo/FOLFIRI-Regime beobachtet wurde. In drei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien (Kolorektal-, Pankreas- und Lungenkarzinompopulationen) lag die Inzidenz für Wundheilungsstörungen (alle Schweregrade) bei 0,5 % bei mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei 0,4 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei 0,2 % der mit ZALTRAP behandelten Patienten und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt, handelte es sich dabei um Wundheilungsstörungen Grad 3–4 (siehe Abschnitt 4.4).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
In der Phase-III-Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurde kein PRES beobachtet. In anderen Studien wurde PRES bei Patienten beobachtet, die ZALTRAP als Monotherapie (0,5 %) und in Kombination mit anderen Chemotherapien erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Nebenwirkungen und auffällige Laborwerte wurden mit einem ≥ 5%igen Unterschied (alle Schweregrade) bei Patienten unter dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime gegenüber Patienten, die mit dem Placebo/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, beobachtet Die folgenden Nebenwirkungen und auffälligen Laborwerte wurden mit einem mindestens 5%igen Unterschied (alle Schweregrade) bei Patienten unter dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime gegenüber Patienten, die mit dem Placebo/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, beobachtet (in absteigender Reihenfolge nach Häufigkeit): Leukopenie (78,3 % versus 72,4 %, alle Schweregrade; 15,6 % versus 12,2 %, Grad 3–4), erhöhter ASAT-Wert (57,5 % versus 50,2 %, alle Schweregrade; 3,1 % versus 1,7 %, Grad 3–4), Stomatitis (50,1 % versus 32,9 %, alle Schweregrade; 12,8 % versus 4,6 %, Grad 3– 4), Ermüdung (47,8 % versus 39,0 %, alle Schweregrade; 12,6 % versus 7,8 %, Grad 3–4), Thrombozytopenie (47,4 % versus 33,8 %, alle Schweregrade; 3,3 % versus 1,7 %, Grad 3–4), erhöhter ALAT-Wert (47,3 % versus 37,1 %, alle Schweregrade; 2,7 % versus 2,2 %, Grad 3–4), verminderter Appetit (31,9 % versus 23,8 %, alle Schweregrade; 3,4 % versus 1,8 %, Grad 3–4), Gewichtsverlust (31,9 % versus 14,4 %, alle Schweregrade; 2,6 % versus 0,8 %, Grad 3–4), Dysphonie (25,4 % versus 3,3 %, alle Schweregrade; 0,5 % versus 0, Grad 3–4), Kopfschmerzen (22,3 % versus 8,8 %, alle Schweregrade; 1,6 % versus 0,3 %, Grad 3–4), Asthenie (18,3 % versus 13,2 %, alle Schweregrade; 5,1 % versus 3,0 %, Grad 3–4), palmoplantares Erythrodysästhesie- Syndrom (11,0 % versus 4,3 %, alle Schweregrade; 2,8 % versus 0,5 %, Grad 3–4) und Hauthyperpigmentierung (8,2 % versus 2,8 %, alle Schweregrade; 0 versus 0, Grad 3–4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Andere besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten waren von 611 Patienten mit
ZALTRAP/FOLFIRI-Regime 172 (28,2 %) ≥ 65 und < 75 Jahre alt und 33 (5,4 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Bei älteren Patienten (mindestens 65 Jahre) ist das Auftreten von Nebenwirkungen möglicherweise wahrscheinlicher. Das Auftreten von Durchfall, Schwindelgefühl, Asthenie, Gewichtsabnahme und Dehydratation lag bei älteren Patienten um ≥ 5 % höher als bei jüngeren. Ältere Patienten müssen engmaschig hinsichtlich der Entwicklung von Durchfall und potenzieller Dehydratation überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung
Unter den Patienten, die ZALTRAP erhielten, erwiesen sich in drei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien die Nebenwirkungen bei Patienten, die bei Baseline eine leichte Nierenfunktionsstörung aufwiesen (N = 352), als vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung (N = 642). Die Anzahl von Patienten mit mittelschwerer/schwerer Nierenfunktionsstörung bei Baseline (N = 49), die mit ZALTRAP behandelt wurden, war begrenzt.
Bei diesen Patienten waren die Ereignisse, die nicht im Zusammenhang mit den Nieren standen, generell vergleichbar zwischen den Patienten mit Nierenfunktionsstörung und ohne Nierenfunktionsstörung, mit Ausnahme einer > 10 % höheren Inzidenz von Dehydratation (alle Schweregrade) (siehe Abschnitt 4.4).

Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei ZALTRAP ein Potenzial für Immunogenität.

Generell wurde in allen klinischen onkologischen Studien ein ähnliches Vorkommen von Reaktionen (nach Baseline) auf gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (anti-drug antibody – ADA) mit niedrigem Titerwert bei den ADA-Assays sowohl bei mit Placebo als auch mit ZALTRAP behandelten Patienten beobachtet (3,3 % bzw. 3,8 %). Antikörper-Reaktionen auf Aflibercept mit hohem Titerwert wurden bei keinem Patienten nachgewiesen. Insgesamt 17 mit ZALTRAP behandelte Patienten (1,6 %) und 2 placebobehandelte Patienten (0,2 %) erhielten auch ein positives Ergebnis im Test über neutralisierende Antikörper. In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten war das Verhältnis an positiven Reaktionen in den ADA-Assays bei Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime höher (18/526 [3,4 %]) als bei Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime (8/521 [1,5 %]). In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten gab es auch in den Tests über neutralisierende Antikörper bei Patienten mit Placebo/FOLFIRI-Regime mehr positive Ergebnisse (2/526 [0,38 %]) als bei Patienten mit ZALTRAP/FOLFIRI-Regime (1/521 [0,19 %]). Es wurde keine Wirkung auf das pharmakokinetische Profil von Aflibercept bei Patienten mit positiven Ergebnissen in den Immunogenitätstests beobachtet.

Wenn man die ähnlichen ADA-Assay-Ergebnisse bei Patienten, die Placebo bzw. ZALTRAP erhielten, berücksichtigt, wird das tatsächliche Vorkommen von Immunogenität mit ZALTRAP, basierend auf diesen Tests, wahrscheinlich überschätzt.

Immunogenitätsdaten hängen stark von der Sensitivität und der Genauigkeit des Assays ab. Außerdem kann das beobachtete Vorkommen von Antikörper-Positivität in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, wie etwa Umgang mit den Proben, Timing der Probenentnahme, Begleitarzneimittel und zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesen Gründen kann der Vergleich zwischen dem Auftreten von Antikörpern bei ZALTRAP und dem Auftreten von Antikörpern bei anderen Produkten täuschen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Blutungen
Bei Patienten, die mit Aflibercept behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko von Blutungen, einschließlich schwerwiegender und manchmal tödlicher Blutungsereignisse, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von GI Blutungen und anderen schweren Blutungen hin überwacht werden. Patienten mit schwerwiegender Blutung darf Aflibercept nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit einem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, wurden
Thrombozytopenien beobachtet. Die Kontrolle des großen Blutbildes mit Thrombozyten wird zu Beginn der Therapie, vor Beginn jedes Aflibercept-Zyklus und wenn es klinisch angemessen erscheint, empfohlen. Die Gabe von ZALTRAP/FOLFIRI wird aufgeschoben, bis die Thrombozytenzahl bei  75 x 109/l liegt (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Perforation
Bei Patienten, die mit Aflibercept behandelt wurden, wurden Fälle von GI Perforation, einschließlich tödlicher GI Perforation, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer GI Perforation hin überwacht werden. Bei Patienten, die eine GI Perforation entwickeln, ist die Aflibercept-Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.2).

Fistelbildung
Bei mit Aflibercept behandelten Patienten kam es zu GI und nicht GI Fistelbildungen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen sich Fisteln bilden, sollte die Aflibercept-Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie
Bei Patienten, die mit einem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko für Hypertonie, Grad 3–4 (darunter Hypertonie und ein Fall von essenzieller Hypertonie), beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine vorbestehende Hypertonie muss ausreichend kontrolliert sein, bevor die Behandlung mit Aflibercept beginnen kann. Wenn die Hypertonie nicht entsprechend kontrolliert werden kann, sollte die Behandlung mit Aflibercept nicht begonnen werden. Es wird empfohlen, den Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle zwei Wochen zu kontrollieren, einschließlich vor jeder Anwendung oder wenn es klinisch angemessen erscheint. Bei Auftreten einer Hypertonie im Rahmen der Aflibercept-Behandlung sollte der Blutdruck mithilfe einer entsprechenden antihypertensiven Therapie kontrolliert und regelmäßig überwacht werden. Im Falle einer trotz optimaler Behandlung wiederkehrenden, medizinisch bedeutsamen oder schwerwiegenden Hypertonie sollte Aflibercept abgesetzt werden, bis die Hypertonie kontrolliert ist, und die Dosis in den folgenden Zyklen auf 2 mg/kg verringert werden. Wenn die Hypertonie mit einer angemessenen antihypertensiven Therapie oder einer Verringerung der Aflibercept-Dosis nicht ausreichend kontrolliert werden kann oder es zu einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie kommt, sollte Aflibercept dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie kann eine zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung verschlimmern. Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, wie koronarer Herzerkrankung oder kongestivem Herzversagen, in der Anamnese, die ZALTRAP erhalten, müssen mit Vorsicht behandelt werden. Patienten mit kongestivem Herzversagen, NYHA-Klasse III oder IV, dürfen nicht mit ZALTRAP behandelt werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit ZALTRAP sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen und verminderte Auswurffraktion
Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen und verminderte Auswurffraktion wurden bei mit ZALTRAP behandelten Patienten beobachtet. Vor Beginn und in regelmäßigen Abständen im Verlauf der Therapie mit ZALTRAP muss beim Patienten eine Beurteilung der linksventrikulären Funktion in Betracht gezogen werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen und verminderte Auswurffraktion überwacht werden. Die Behandlung mit ZALTRAP ist abzubrechen bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen und verminderte Auswurffraktion entwickeln.

Thrombotische und embolische Ereignisse

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)
ATE (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, Schlaganfall, Angina Pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, Arterienembolie und ischämischer Kolitis) wurden bei mit Aflibercept behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen ATE auftreten, sollte die Aflibercept-Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
VTE, einschließlich tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (selten tödlich), wurden bei mit Aflibercept behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

ZALTRAP ist bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) thromboembolischen Ereignissen (einschließlich Lungenembolie) abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit TVT, Grad 3, sollten je nach klinischer Indikation mit Antikoagulanzien behandelt und die Aflibercept-Therapie sollte fortgesetzt werden. Bei Wiederauftreten trotz angemessener Antikoagulation sollte die Aflibercept- Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen, Grad 3 oder geringer, müssen engmaschig überwacht werden.

Proteinurie
Bei mit Aflibercept behandelten Patienten wurden schwere Proteinurien, nephrotisches Syndrom und thrombotische Mikroangiopathie (TMA) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Proteinurie sollte vor jeder Aflibercept-Anwendung mittels Urin-Teststreifen und/oder des Protein-Kreatinin-Quotienten im Urin (urinary protein creatinine ratio, UPCR) hinsichtlich ihrer Entwicklung oder Verschlechterung beobachtet werden. Bei Patienten mit per Teststreifen nachgewiesenem Protein im Urin ≥ 2+ oder einem UPCR > 1 oder einem Protein-Kreatinin-Quotienten (protein/creatinine ratio, PCR) > 100 mg/mmol wird der 24-Stunden-Sammelurin untersucht.

Die Anwendung von Aflibercept sollte bei einem Proteinspiegel im Urin von ≥ 2 Gramm/24 Stunden ausgesetzt und bei Werten von < 2 Gramm/24 Stunden wieder aufgenommen werden. Bei Wiederauftreten sollte die Behandlung bis zum Erreichen eines Werts von < 2 Gramm/24 Stunden abgesetzt und dann die Dosis auf 2 mg/kg reduziert werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine TMA entwickeln, sollte die Aflibercept-Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Neutropenie und neutropenische Komplikationen
Bei Patienten, die mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, wurde ein verstärktes Auftreten von neutropenischen Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Kontrolle des großen Blutbildes mit Differenzialblutbild wird vor Behandlungsbeginn und vor Beginn eines jeden Aflibercept-Zyklus empfohlen. Die Anwendung von ZALTRAP/FOLFIRI wird aufgeschoben, bis die Neutrophilenzahl bei  1,5 x 109/l liegt (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einem möglicherweise erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen kann der therapeutische Einsatz von G-CSF beim ersten Auftreten einer Neutropenie Grad ≥ 3 und als Sekundärprophylaxe in Betracht gezogen werden.

Durchfall und Dehydratation
Bei Patienten, die mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von schwerem Durchfall beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Auf diesen wird je nach Bedarf mit einer Dosisanpassung des FOLFIRI-Regimes (siehe Abschnitt 4.2), Gabe von Antidiarrhoika und Rehydratation reagiert.

Überempfindlichkeitsreaktionen
In der Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurden schwerwiegende
Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten beobachtet, die mit dem ZALTRAP/FOLFIRI-Regime behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Auftreten einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie) sollte Aflibercept abgesetzt werden, und es sollten entsprechende medizinische Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Auftreten einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber ZALTRAP (einschließlich Hitzewallungen, Ausschlag, Urtikaria und Juckreiz) sollte Aflibercept vorübergehend abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Es kann eine Behandlung mit Corticosteroiden und/oder Antihistaminika je nach klinischer Indikation eingeleitet werden. In den folgenden Zyklen kann die Vorbehandlung mit Corticosteroiden und/oder Antihistaminika in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine neuerliche Behandlung von Patienten mit zuvor aufgetretenen Überempfindlichkeitsreaktionen sollte mit Vorsicht erfolgen, da bei Patienten trotz Prophylaxe, auch mit Corticosteroiden, wiederholt Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet wurden.

Wundheilungsstörungen
Aflibercept beeinträchtigte die Wundheilung in Tiermodellen (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurde beobachtet, dass Aflibercept die Wundheilung (Wunddehiszenz, Anastomosenleck) beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Aflibercept sollte mindestens 4 Wochen vor einem geplanten Eingriff abgesetzt werden.

Es wird empfohlen, dass mit Aflibercept erst mindestens 4 Wochen nach größeren operativen Eingriffen und nicht vor vollständiger Heilung der Operationswunde begonnen wird. Bei kleineren chirurgischen Eingriffen, wie etwa einem zentralvenösen Zugang, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion, kann die Behandlung mit Aflibercept begonnen/fortgesetzt werden, sobald die Wunde völlig abgeheilt ist. Bei Patienten mit gestörter Wundheilung, die eine medizinische Behandlung erfordert, sollte Aflibercept abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Osteonekrose des Kieferknochens (osteonecrosis of the jaw, ONJ)
Es wurden Fälle von Osteonekrosen des Kieferknochens bei mit ZALTRAP behandelten Krebspatienten gemeldet, von denen mehrere eine vorausgehende oder begleitende Behandlung mit intravenös angewendeten Bisphosphonaten erhalten hatten, für die Osteonekrosen des Kieferknochens ein bekanntes Risiko sind. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Gabe von ZALTRAP und intravenös angewendeten Bisphosphonaten.
Invasive zahnmedizinische Eingriffe sind ebenfalls ein bekannter Risikofaktor. Eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete zahnmedizinische Vorsichtsmaßnahmen sind vor dem Beginn der Behandlung mit ZALTRAP zu erwägen. Bei Patienten, die mit ZALTRAP behandelt werden und die zuvor mit intravenös angewendeten Bisphosphonaten behandelt wurden oder diese aktuell erhalten, sollten invasive zahnmedizinische Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
In der Phase-III-Zulassungsstudie bei MCRC-Patienten wurden keine Fälle von PRES beobachtet. In anderen Studien wurde PRES bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept als Monotherapie und in Kombination mit anderen Chemotherapien behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

PRES kann zusammen mit einem veränderten Geisteszustand, Krampfanfällen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen oder Sehstörungen auftreten. Die Diagnose von PRES wird durch eine Magnetresonanztomografie (MRT) bestätigt.

Bei Patienten, die PRES entwickeln, sollte Aflibercept abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten
Ältere Patienten über 65 Jahre hatten ein erhöhtes Risiko für Durchfall, Schwindel, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydratation. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, um schnell Anzeichen und Symptome für Durchfall und Dehydratation zu entdecken und zu behandeln und so das mögliche Risiko zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktionsstörung
Es liegen sehr begrenzte Daten über Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung vor, die mit Aflibercept behandelt wurden. Für Aflibercept ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Performancestatus und Komorbiditäten
Patienten mit einem ECOG-Performancestatus ≥ 2 oder mit erheblichen Komorbiditäten können ein höheres Risiko für ein schlechteres Behandlungsergebnis haben und sollten engmaschig auf eine frühe klinische Verschlechterung überwacht werden.

Nicht zugelassene intravitreale Anwendung
ZALTRAP ist eine hyperosmotische Lösung, deren Formulierung nicht mit der intraokulären Umgebung kompatibel ist. ZALTRAP darf nicht als intravitreale Injektion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

ZALTRAP enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 22 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Populationspharmakokinetische Untersuchungen und Vergleiche zwischen Studien ergaben keine pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung zwischen Aflibercept und dem FOLFIRI-Regime.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit ZALTRAP eine Schwangerschaft zu vermeiden, und sollten über eine mögliche Gefährdung des Fötus unterrichtet werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit ZALTRAP behandelt werden, müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da die Angiogenese entscheidend für die Entwicklung des Fötus ist, kann die Hemmung der Angiogenese nach der Anwendung von ZALTRAP unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben.
ZALTRAP sollte nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko während der Schwangerschaft rechtfertigt. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit ZALTRAP schwanger wird, sollte sie über die mögliche Gefährdung des Fötus unterrichtet werden.

Stillzeit
Es wurden keine Studien über den Einfluss von ZALTRAP auf die Milchproduktion, dessen Vorhandensein in der Muttermilch oder dessen Auswirkungen auf das gestillte Kind durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit ZALTRAP verzichtet werden soll/die Behandlung mit ZALTRAP zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität
Auf der Grundlage von tierexperimentellen Studien an Affen ist es wahrscheinlich, dass die männliche und weibliche Fertilität während der Behandlung mit Aflibercept beeinträchtigt ist (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

ZALTRAP hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die ihre Sehkraft, Konzentration oder Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten sie darauf hingewiesen werden, kein Fahrzeug zu lenken und keine Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitt 4.8).

Es sind keine Daten zur Sicherheit von Aflibercept erhältlich, wenn es in Dosen von mehr als 7 mg/kg alle zwei Wochen oder 9 mg/kg alle drei Wochen gegeben wird. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei diesen Dosierungen waren ähnlich wie bei therapeutischer Dosierung.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung von ZALTRAP. Fälle von Überdosierungen sollten mithilfe von entsprechenden unterstützenden Maßnahmen, insbesondere in Hinsicht auf die Überwachung und die Behandlung von Hypertonie und Proteinurie, gehandhabt

werden. Der Patient sollte unter strenger ärztlicher Aufsicht verbleiben, um so etwaige Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX44.

Wirkmechanismus
Die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (VEGF-A, VEGF-B) sowie der plazentare Wachstumsfaktor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die als potente mitogene, chemotaktische und vaskuläre Durchlässigkeitsfaktoren für Endothelzellen agieren können.
VEGF-A agiert mittels zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen, VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an den Oberflächen der Endothelzellen befinden. P1GF und VEGF-B binden nur an VEGFR-1, der sich auch an der Oberfläche von Leukozyten befindet. Eine übermäßige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und übermäßiger vaskulärer Durchlässigkeit führen. Auch PlGF steht im Zusammenhang mit pathologischer Neovaskularisation und der Rekrutierung von inflammatorischen Zellen in Tumore.

Aflibercept, in der wissenschaftlichen Literatur auch als VEGF-Trap bekannt, ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus VEGF-bindenden Teilen aus den extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 besteht, fusioniert mit dem Fc-Teil des humanen IgG1. Aflibercept wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-K1) hergestellt. Aflibercept ist ein Glykoprotein-Dimer mit einem Proteinmolekulargewicht von 97 Kilodalton (kDa) und besitzt eine Glykosilierung, die zusätzlich 15 % der gesamten Molekularmasse ausmacht, was ein gesamtes Molekulargewicht von 115 kDa ergibt.

Aflibercept agiert als löslicher Rezeptor, der an VEGF-A bindet, und zwar mit höherer Affinität als dessen native Rezeptoren, aber auch an die Liganden PlGF und VEGF-B. Indem es so als „Ligandenfalle“ wirkt, hindert Aflibercept endogene Liganden daran, an ihre verwandten Rezeptoren zu binden, und blockiert dadurch die rezeptorvermittelte Signalübertragung.

Aflibercept blockiert die Aktivierung von VEGF-Rezeptoren und die Proliferation von Endothelzellen und hemmt dadurch das Wachstum von neuen Gefäßen, die Tumore mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen.

Aflibercept bindet an den humanen VEGF-A (Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD 0,5 pM für VEGF-A165 und 0,36 pM für VEGF-A121), an den humanen PlGF (KD 39 pM für PlGF-2) und an den humanen VEGF-B (KD 1,92 pM), um einen stabilen, inerten Komplex ohne nachweisbare biologische Aktivität zu bilden.

Pharmakodynamische Wirkungen
Die Anwendung von Aflibercept an Mäusen mit Tumoren aus Allotransplantationen oder Xenotransplantationen hemmte das Wachstum von verschiedenen Krebsarten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die im Folgenden beschriebenen pharmakokinetischen Eigenschaften wurden weitgehend aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 1.507 Patienten mit verschiedenen Typen fortgeschrittener maligner Tumore abgeleitet.

Resorption
In präklinischen Tumormodellen korrelierten biologisch aktive Dosierungen von Aflibercept mit denen, die erforderlich sind, um höhere Konzentrationen von frei zirkulierendem Aflibercept im Vergleich zu an VEGF-gebundenem Aflibercept zu erhalten. Zirkulierende Konzentrationen von an VEGF-gebundenem Aflibercept steigen mit der Aflibercept-Dosis, bis das meiste VEGF gebunden ist.
Weitere Steigerungen der Aflibercept-Dosis führten zu mit der Dosis im Verhältnis stehenden Steigerungen von zirkulierenden Konzentrationen von freiem Aflibercept, doch nur zu geringen weiteren Steigerungen der Konzentrationen von an VEGF-gebundenem Aflibercept.

Die den Patienten gegebene ZALTRAP-Dosis beträgt 4 mg/kg intravenös alle zwei Wochen, weswegen ein Überschuss von zirkulierendem freiem Aflibercept gegenüber an VEGF-gebundenem Aflibercept besteht.

Im empfohlenen Dosierungsschema von 4 mg/kg alle zwei Wochen befand sich die Konzentration von freiem Aflibercept bis zum zweiten Behandlungszyklus auf nahezu Steady-State-Niveau, im Wesentlichen ohne Akkumulierung (Akkumulierungsrate 1,2 im Steady State im Vergleich zur ersten Gabe).

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von freiem Aflibercept im Steady State beträgt etwa 8 Liter.

Biotransformation
Es wurden keine Stoffwechselstudien zu Aflibercept durchgeführt, da es sich um ein Protein handelt.
Aflibercept baut sich voraussichtlich in kleine Peptide und individuelle Aminosäuren ab.

Elimination