Afamelanotid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

SCENESSE wird angewendet zur Prävention von Phototoxizität bei erwachsenen Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie (EPP).

SCENESSE sollte nur von spezialisierten Ärzten in anerkannten Porphyrie-Zentren verordnet und nur von einem Arzt implantiert werden, der vom Zulassungsinhaber in der Applikation des Implantats geschult und akkreditiert worden ist.
Dosierung

Alle 2 Monate wird jeweils ein Implantat eingesetzt, vor der voraussichtlichen Sonneneinstrahlung sowie bei verstärkter Sonneneinstrahlung. Die Gesamtbehandlungsdauer liegt im Ermessen des spezialisierten Arztes (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Besondere Patientengruppen

Für Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion siehe Abschnitte 4.3 und 5.2.

Ältere Patienten
Da zur Behandlung älterer Patienten nur begrenzte Daten zur Verfügung stehen, wird die Anwendung von Afamelanotid nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Afamelanotid bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren sind bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung.
Gebrauchsanweisung
- Nehmen Sie das verpackte Implantat aus dem Kühlschrank und lassen Sie es sich auf Umgebungstemperatur erwärmen.
- Bitten Sie den Patienten, eine bequeme Sitzposition einzunehmen oder sich mit leicht erhöhtem Oberkörper auf den Rücken zu legen.
- Desinfizieren Sie die Haut oberhalb des Beckenkamms (suprailiakal).
- Betäuben Sie gegebenenfalls die Einstichstelle in Absprache mit dem Patienten.
- Wählen Sie einen Katheter der Größe 14 Gauge (Innendurchmesser 1,6 mm) mit Kanüle aus.
- Bringen Sie auf dem Katheterschaft bei 1,5 bis 2 cm mit chirurgischer Tinte eine Markierung an.
- Halten Sie den Katheter unten unter aseptischen Bedingungen fest und heben Sie mit zwei Fingern eine Hautfalte kranial des Beckenkamms (suprailiakal) ab.
- Führen Sie den Katheter in einem Winkel von 30 bis 45 Grad zur Hautoberfläche in einer kontinuierlichen fließenden Bewegung lateral 1,5 bis 2 cm weit subkutan in diese Falte ein, wobei die Schlifffläche der Kanüle nach oben zeigen muss.
- Nehmen Sie bei liegendem Katheter das Implantat unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche.
- Entfernen Sie die Kanüle unter aseptischen Bedingungen aus dem Katheter.
- Führen Sie das Implantat an die Katheteröffnung heran.
- Schieben Sie mit einem geeigneten Instrument (z. B. einem Mandrin) das Implantat im Katheterlumen bis ganz nach vorne.
- Üben sie beim Zurückziehen von Mandrin und Katheter mit dem Finger leichten Druck auf den Einführbereich aus.
- Bestätigen Sie die Implantation, indem Sie die Haut samt Unterhaut kranial des Beckenkamms zur Lokalisierung des Implantats abtasten. Das Vorhandensein des Implantats muss immer überprüft werden. Wenn hinsichtlich seines Vorhandenseins Zweifel bestehen, ist zu überprüfen, ob sich das Implantat noch im Katheter befindet. Ein während des vorstehend beschriebenen Vorgangs nicht eingesetztes Implantat ist zu entsorgen, und es ist ein neues Implantat einzuführen. Führen Sie ein neues Implantat erst dann ein, wenn zweifelsfrei bestätigt werden konnte, dass das erste Implantat nicht eingesetzt worden ist.
- Legen Sie an der Injektionsstelle einen kleinen Druckverband an.
- Beobachten Sie den Patienten 30 Minuten lang hinsichtlich des möglichen Auftretens einer allergischen Reaktion oder einer Überempfindlichkeitsreaktion (vom Soforttyp).
Das Implantat kann erforderlichenfalls chirurgisch wieder entfernt werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Bestehen einer schweren Lebererkrankung
• Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2)
• Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil beruht auf den kombinierten Daten aus klinischen Studien bei 425 Patienten.
Die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen sind Übelkeit, die bei etwa 19 % der mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten auftrat, sowie Kopfschmerzen (bei 20 %) und Reaktionen an der Implantatstelle (bei 21 %; überwiegend Verfärbungen, Schmerzen, Hämatome, Erytheme). In den meisten Fällen wurde die Schwere dieser Nebenwirkungen als leicht beschrieben.

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit SCENESSE wurden seltene Fälle von
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien mit Afamelanotid beschriebenen Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklasse gemäß MedDRA und Häufigkeit gemäß MedDRA- Konvention angegeben.
Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100) und selten (≥1/10.000, <1/1.000).

Systemorgankl asse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Influenza
Infektionen der oberen Atemwege
Zystitis
Follikulitis
Infektion im
Gastrointestinaltrakt
Gastroenteritis
Candida-
Infektion
Gutartige, bösartige und unspezifische
Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Melanozytärer Nävus Hämangiom
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Leukopenie
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit,
Anaphylaxie
Stoffwechsel- und
Ernährungsstöru ngen
Verminderter Appetit
Verstärkter Appetit
Hypercholesterin ä mie
Psychiatrische
Erkrankungen
Depressive
Verstimmung einschließlich
Depression
Schlaflosigkeit
Verwirrtheitszu stan d

Systemorgankl asse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Schwindel Migräne
Schläfrigkeit
Gleichgewichtsstöru ng
Hyperästhesie
Lethargie
Parästhesie
Schlechte
Schlafqualität
Präsynkope
Restless-Leg-
Syndrom
Synkope
Dysgeusie
Posttraumatische
Kopfschmerzen
Augenerkrankun gen
Augentrockenheit
Augenschmerzen
Okuläre Hyperämie
Photophobie
Presbyopie
Augenlidödem
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Tinnitus
Herzerkrankung en
Palpitationen
Tachykardie
Gefäßerkrankun gen
Hitzegefühl
Hitzewallung
Blutung
Hämatom
Hypertonie
Diastolische
Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und
Mediastinums
Verstopfte
Nebenhöhlen
Erkrankungen des
Gastrointestinalt rakts
Übelkeit
Bauchschmerze n einschließlich
Beschwerden im
Bauchraum
Durchfall
Zahnschmerzen
Erbrechen
Bauchauftreibung
Darmentleerungsstör ung
Dyspepsie
Flatulenz
Gastroösophageale
Refluxkrankheit
Gastritis
Reizkolon-Syndrom
Zahnfleischschmerze n
Hypoästhesie, oral
Lippenschwellung
Stuhlunregelmäß ig keiten
Cheilitis
Verfärbung des
Zahnfleisch s
Verfärbung der Lippen
Lippenöde m
Verfärbung der Zunge

Systemorgankl asse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzell- gewebes
Sommersprosse n
Erythem
Pigmentstörung
Pruritus
Ausschlag einschließlich vesikulärer
Ausschlag, erythematöser
Ausschlag, papulärer
Ausschlag und
Ausschlag mit
Juckreiz
Akne
Kontaktdermatitis
Trockene Haut
Ekzem
Veränderung der
Haarfarbe
Hyperhidrose (starke
Schweißbildung)
Fingernagelpigmenta tion
Papel
Lichtempfindlichkeit sreaktion
Pigmentierung der
Lippen
Postinflammatorisch e
Hyperpigmentierung
Pruritus generalisiert
Brennendes Gefühl auf der Haut
Hautverfärbung
Hautabschuppung
Hyperpigmentierung der Haut
Hypopigmentierung der Haut
Hautreizung
Hautläsion
Seborrhö
Urtikaria
Lichen planus
Vitiligo
Skelettmuskulat ur-,
Bindegewebs- und Knochen- erkrankungen
Schmerzen im
Bewegungsappa rat einschließlich
Rückenschmerz en,
Arthralgie,
Schmerzen in den
Gliedmaßen und
Leistenschmerze n
Gelenksteifigkeit
Muskelspasmen
Steifigkeit im
Bewegungsapparat
Muskelschwäche
Gliederbeschwe rde n
Erkrankungen der
Geschlechtsorga ne und der
Brustdrüse
Spannungsgefühl in der Brust
Dysmenorrhö
Unregelmäßige
Menstruation
Verringerte
Libido
Menorrhagie
Vaginaler
Ausfluss

Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungs ort
Allgemeine
Muskelschwäch e
(Asthenie)
Müdigkeit
Implantatstellen reaktionen einschließlich blauer
Fleck an der
Implantatstelle,
Verfärbung an der
Implantatstelle,
Erythem an der
Implantatstelle,
Hämatom an der
Implantatstelle,
Blutung an der
Implantatstelle,
Überempfindlic hkeit an der
Implantatstelle,
Hypertrophie an der
Implantatstelle,
Induration an der
Implantatstelle,
Irritation an der
Implantatstelle,
Raumforderung an der
Implantatstelle,
Ödem an der
Implantatstelle,
Schmerzen an der
Implantatstelle,
Pruritus an der
Implantatstelle,
Reaktion an der
Implantatstelle,
Schwellung an der
Implantatstelle,
Urtikaria an der
Implantatstelle,
Bläschen an der
Implantatstelle,
Wärmeentwickl ung an der
Implantatstelle
Grippeartige
Erkrankung einschließlich
Husten, verstopfte
Nase,
Nasopharyngitis
, oropharyngeale
Schmerzen, Rhinitis
Schmerzen
Fieber
Schüttelfrost
Wärmegefühl
Kater
Unwohlsein
Peripheres Ödem
Schleimhautödem

Systemorgankl asse
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Selten
Untersuchungen
Alaninaminotransfer ase (GPT) erhöht
Aspartataminotransfe rase (GOT) erhöht
Kreatinphosphokinas e (CPK/CK) im Blut erhöht
Blutglukose erhöht
Eisen im Blut erniedrigt
Blut im Urin
Leberenzym erhöht
Anormale
Leberfunktionstests
Transaminasen erhöht
Diastolischer
Blutdruck erhöht
Transferrinsätti gun g erniedrigt
Gewicht erhöht
Verletzung,
Vergiftung und durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Sturz
Wunde
Übelkeit im
Zusammenhang mit einem
Verfahren
Wundkomplikat ion en
Produktproblem e
Implantatabstoßung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Überempfindlichkeit
In seltenen Fällen wurden nach der Verabreichung von SCENESSE
Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, beobachtet. Bei der Verabreichung von SCENESSE sollten daher geeignete medizinische Hilfsmaßnahmen vorbereitet sein. Bei Auftreten einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion ist eine geeignete medizinische Behandlung

einzuleiten, das Implantat gegebenenfalls zu entfernen und die Behandlung mit SCENESSE abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht untersuchte Begleiterkrankungen

Es wurden keine Untersuchungen zu klinisch bedeutsamen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, des Herz-Kreislauf-Systems, der Atemwege, des endokrinen Systems (einschließlich Diabetes mellitus, Morbus Cushing, Morbus Addison, Peutz-Jeghers-Syndrom) oder zu neurologischen (einschließlich Krampfanfällen) und hämatologischen Erkrankungen (insbesondere Anämie) durchgeführt.
Die Entscheidung darüber, ob Patienten mit einer dieser Erkrankungen mit diesem Arzneimittel behandelt werden sollten, ist sorgfältig abzuwägen. Wenn eine Behandlung durchgeführt wird, müssen diese Patienten nach jeder Applikation eines Implantats überwacht werden, einschließlich Überwachung der Vitalzeichen, orientierender hämatologischer Laborwerte und klinisch-chemischer Parameter.

Sonnenschutz
Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit diesem Arzneimittel ihre jeweiligen Routinemaßnahmen zum Sonnenschutz beibehalten, um ihrem Hauttyp entsprechend (Fitzpatrick-Skala) der mit EPP einhergehenden Lichtempfindlichkeit Rechnung zu tragen.

Überwachung der Haut
Afamelanotid kann aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung dazu führen, dass bereits vorhandene pigmentierte Hautveränderungen dunkler werden. Es wird empfohlen, die Haut am ganzen Körper regelmäßig (alle 6 Monate) zu untersuchen, um alle Pigmentläsionen und sonstige Hautanomalien zu überwachen.
Wenn Hautveränderungen festgestellt werden, die auf Hautkrebs oder entsprechende Vorstufen schließen lassen oder für den Porphyrie-Spezialisten nicht eindeutig zuzuordnen sind, sollte ein Dermatologe hinzugezogen werden.
Pro Jahr sollten zwei Ganzkörperuntersuchungen der Haut durchgeführt werden, um:
- durch UV-Exposition induzierten Hautkrebs und seine Vorstufen im Frühstadium zu erkennen, da davon ausgegangen werden kann, dass die EPP-Patienten ihre Exposition gegenüber dem Sonnenlicht bzw. UV-Licht während der Behandlung mit Afamelanotid erhöhen. Unter den behandelten EPP-Patienten befinden sich wahrscheinlich relativ viele hellhäutige Patienten, bei denen die Anfälligkeit zur Entwicklung UV-assoziierter Hautveränderungen, einschließlich Krebs, höher ist.
- um Veränderungen von pigmentierten Hautveränderungen festzustellen und zu überwachen und damit eine Früherkennung von Melanomen zu ermöglichen.
Bei folgenden Patienten ist besondere Aufmerksamkeit gefordert:
- Patienten mit Melanom (einschließlich In-situ-Melanom, z. B. Lentigo maligna) oder vermuteter oder bestätigter Disposition für Hautmelanom (CMM1, MIM 155600, Synonyme:
familiäres Syndrom mit atypischen Nävi und malignem Melanom, FAMMM-Syndrom;
Syndrom der dysplastischen Nävi, DNS; BK-Nävussyndrom; CMM2 MIM 155601) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte und/oder
- Patienten mit Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom (einschließlich eines Carcinoma in situ, z. B. Morbus Bowen), Merkelzellkarzinom oder anderen malignen oder prämalignen Hautveränderungen in der persönlichen Vorgeschichte.
Langzeitanwendung

Die Langzeitdaten zur Sicherheit von Afamelanotid sind begrenzt.
Die Sicherheit dieses Arzneimittels wurde nicht in klinischen Studien mit einer Dauer von über 2 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Weil über die Behandlung älterer Patienten nur begrenzte Daten vorliegen, sollte Afamelanotid nicht bei Patienten im Alter über 70 Jahren angewendet werden. Wenn eine Behandlung durchgeführt wird, müssen diese Patienten nach jedem Implantationsvorgang überwacht werden, einschließlich Überwachung der Vitalzeichen, der orientierenden hämatologischen Laborwerte und der klinisch- chemischen Parameter.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Pharmakokinetische Daten zu Afamelanotid oder seinen Metaboliten sind sehr begrenzt. Als Oligopeptid mit kurzer Halbwertszeit wird Afamelanotid vermutlich rasch zu kürzeren Peptidfragmenten und seinen einzelnen Aminosäuren hydrolysiert. Aufgrund der unvollständigen Datenlage ist jedoch Vorsicht geboten.
Bei Patienten, die Substanzen einnehmen, die gerinnungshemmend wirken, zum Beispiel Vitamin-K- Antagonisten (z. B. Warfarin), Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale Antiphlogistika (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAID) können an der Implantationsstelle verstärkte Hämatome oder stärkere Blutungen auftreten.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit SCENESSE und in den drei Monaten danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Afamelanotid bei Schwangeren vor.
Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Entwicklungstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
SCENESSE sollte nicht während der Schwangerschaft und von Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode nutzen, angewendet werden.
Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Afamelanotid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Afamelanotid während der Stillzeit vor.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. SCENESSE soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Afamelanotid auf die Fertilität vor.
Tierexperimentelle Studien haben keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität und Reproduktion gezeigt.

Maschinen

Afamelanotid hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, insbesondere innerhalb von 72 Stunden nach der Implantation. Es wurde über Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schwindel und Übelkeit nach der Implantation dieses Arzneimittels berichtet. Patienten, die von diesen Symptomen betroffen sind, sollten sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen.

Es liegen keine Daten über Symptome oder über die Behandlung einer Überdosierung von Afamelanotid vor.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Emollientia und Hautschutzmittel, Schutzmittel gegen UV-Strahlung zur systemischen Anwendung; ATC-Code: D02BB02

Wirkmechanismus

Afamelanotid ist ein synthetisches Tridecapeptid und ein Strukturanalog des α-Melanozyten- stimulierenden Hormons (α-MSH). Afamelanotid ist ein Melanocortinrezeptor-Agonist und bindet vorwiegend an den Melanocortin-1-Rezeptor (MC1R). Es weist eine längere Bindungsdauer auf als α- MSH, was teilweise darauf zurückzuführen ist, dass Afamelanotid gegenüber einem unmittelbaren Abbau im Serum oder durch proteolytische Enzyme resistent ist (siehe Abschnitt 5.2). Vermutlich wird es innerhalb kurzer Zeit hydrolysiert. Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik seiner Metaboliten sind noch nicht geklärt.
Es wird angenommen, dass Afamelanotid die pharmakologische Aktivität des endogenen Stoffes durch Aktivierung der vom MC1R-Rezeptor vermittelten Synthese von Eumelanin nachahmt.

Eumelanin trägt über die folgenden Mechanismen zum Lichtschutz bei:
- Breitbandabsorption von UV- Licht und sichtbarem Licht, wobei Eumelanin als Filter wirkt;
- antioxidative Aktivität durch Bindung freier Radikale und
- Inaktivierung des Superoxid-Anions und verstärkte Verfügbarkeit der Superoxiddismutase zur Reduzierung von oxidativem Stress.

Pharmakodynamische Wirkungen
Die Anwendung von Afamelanotid kann daher unabhängig von der Exposition gegenüber Sonnenlicht oder künstlichem UV-Licht zu einer verstärkten Bildung von Eumelanin in der Haut des EPP- Patienten führen. Gleichzeitig kann sich die Pigmentierung der Haut in den Bereichen verstärken, in denen sich Melanozyten befinden, verblasst jedoch allmählich wieder, bis ein weiteres Implantat eingesetzt wird.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Aus dem klinischen Entwicklungsprogramm liegen begrenzte Daten zur Dosierung von 4-6 Implantaten pro Jahr vor.

In der klinischen Zulassungsstudie CUV039 wurden insgesamt drei SCENESSE-Implantate zu 16 mg in zweimonatigen Abständen verabreicht. Es wurde gezeigt, dass die direkte Sonnenlichtexposition (10 bis 18 Uhr) bei EPP-Patienten, die mit Afamelanotid behandelt wurden, während eines 180- tägigen Untersuchungszeitraums im Vergleich zu Empfängern von Placebo erhöht war (p=0,044;
arithmetisches Mittel bei Anwendung von Afamelanotid: 115,6 Std., Median 69,4 Std.; Placebo:
Mittelwert 60,6 Std., Median 40,8 Std.).

In der unterstützenden Studie CUV029 und einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung (post-authorisation safety study, PASS) wurden fünf oder bis zu sechs SCENESSE-Implantate zu 16 mg pro Jahr verabreicht (in zweimonatigen Abständen). Das beobachtete Sicherheitsprofil scheint dem der Zulassungsstudie CUV039 zu ähneln.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Dosisfindungsstudien durchgeführt.
Die Pharmakokinetik von Afamelanotid ist noch nicht vollständig beschrieben, d. h. Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung sind nicht geklärt. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über seine Metaboliten (arzneilich wirksam oder unwirksam) vor.
Die Halbwertszeit beträgt ca.30 Minuten.
Nach subkutaner Einbringung des Implantats wird der größte Teil des Wirkstoffs innerhalb der ersten 48 Stunden freigesetzt, wobei an Tag 5 mehr als 90 % freigesetzt sind. Die Plasmakonzentrationen von Afamelanotid bleiben einige Tage lang konstant. In den meisten klinischen Studien mit Afamelanotid lagen die Plasmakonzentrationen an Tag 10 unter der Quantifizierungsgrenze. Das Implantat ist innerhalb von 50 bis 60 Tagen nach Einbringung absorbiert.

Es liegen keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen oder Auswirkungen bei bestimmten Patientengruppen vor, z. B. bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz.
Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten vor.