Acalabrutinib: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert.

Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert.

Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben.

Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL) indiziert, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind.

Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) indiziert, die zuvor nicht mit einem BTK-Inhibitor behandelt wurden.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln beträgt 100 mg Acalabrutinib zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 200 mg).

Das Dosierungsintervall von Calquence beträgt ungefähr 12 Stunden.

Bezüglich der Kombinationsregime siehe Fachinformation der einzelnen Arzneimittel bezüglich ihrer Dosierungsinformationen (siehe Abschnitt 5.1 für Einzelheiten zu den Kombinationsregimen).

Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab

Die Behandlung mit Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität erfolgen.

Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab

Die Behandlung mit Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab sollte bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder dem Abschluss von 14 Behandlungszyklen (jeder Zyklus dauert 28 Tage) erfolgen.

Calquence sollte ab Tag 1 des Zyklus 1 über insgesamt 14 Zyklen gegeben werden. Venetoclax sollte ab Tag 1 des Zyklus 3 über insgesamt 12 Zyklen gegeben werden, beginnend mit 20 mg und mit wöchentlicher Erhöhung auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg.

Wenn Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab gegeben wird, sollten 100 mg Obinutuzumab an Tag 1 des Zyklus 2 gegeben werden, gefolgt von 900 mg, die an Tag 1 oder 2 gegeben werden können. 1000 mg Obinutuzumab werden an Tag 8 und 15 des Zyklus 2 gegeben, gefolgt von 1000 mg an Tag 1 der Zyklen 3 bis 7. Obinutuzumab wird über insgesamt 6 Zyklen gegeben.

Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab

Calquence sollte ab Tag 1 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 28 Tage) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität gegeben werden. Bendamustin sollte mit 90 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 eines jeden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen gegeben werden. Rituximab sollte mit 375 mg/m2 an Tag 1 eines jeden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen gegeben werden. Patienten, die nach den ersten 6 Zyklen auf die Behandlung ansprechen (partielles Ansprechen [partial response, PR] oder komplettes Ansprechen [complete response, CR]), können ab Zyklus 8 bis Zyklus 30 an Tag 1 eines jeden zweiten Zyklus eine Erhaltungsdosis von 375 mg/m2 Rituximab für maximal 12 zusätzliche Dosen erhalten.

Dosisanpassungen

Nebenwirkungen

Empfohlene Dosisanpassungen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 bei Patienten, die Calquence als Monotherapie, Calquence in Kombination mit Obinutuzumab und Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab erhalten, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 bei Patienten, die Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab erhalten, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen*

Nebenwirkung
Auftreten der
Nebenwirkung
Dosisanpassung
(Anfangsdosis = 100 mg ca. alle 12 Stunden)
Thrombozytopenie des
Grades 3 mit Blutungen zum ersten oder zweiten Mal
Unterbrechung der Calquence-Behandlung.

Nebenwirkung
Auftreten der
Nebenwirkung
Dosisanpassung
(Anfangsdosis = 100 mg ca. alle 12 Stunden)

Thrombozytopenie des
Grades 4

Neutropenie des Grades 4, die länger als 7 Tage andauert

Nicht-hämatologische
Toxizitäten des Grades 3 oder höher

Sobald die Toxizitätssymptome auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sind, kann die Behandlung mit 100 mg Calquence ca. alle 12 Stunden fortgesetzt werden.
zum dritten Mal
Unterbrechung der Calquence-Behandlung.
Sobald die Toxizitätssymptome auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sind, kann die Behandlung mit reduzierter Dosierungshäufigkeit, mit 100 mg Calquence einmal täglich, fortgesetzt werden.
zum vierten Mal
Absetzen der Calquence-Behandlung.
* Nebenwirkungen, eingestuft nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 5.0.

Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen des Grades ≥ 3* bei Patienten, die Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab erhalten

Nebenwirkung
Anpassung der
Bendamustin-Dosis†
Anpassung der Calquence-Dosis
Neutropenie
Bei Neutropenie des
Grades 3 oder des Grades 4‡:
Unterbrechung der
Bendamustin-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf
Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Bendamustin-Behandlung mit 70 mg/m2 fortgesetzt werden.
Bendamustin absetzen, wenn eine zusätzliche
Dosisreduktion erforderlich ist.
Wenn die Neutropenie des Grades 4 länger als 7 Tage anhält, ist die Calquence-
Behandlung zu unterbrechen.
Sobald die Toxizität auf Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Einnahme von Calquence mit der
Anfangsdosis (1. Auftreten der
Nebenwirkung) oder in reduzierter
Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmal täglich (2. und 3. Auftreten der
Nebenwirkung) fortgesetzt werden.¶
Beim 4. Auftreten der Nebenwirkung
Calquence-Behandlung absetzen.
Thrombozytopenie
Bei Thrombozytopenie des
Grades 3 oder des Grades 4:
Unterbrechung der
Bendamustin-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf
Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Bendamustin-Behandlung mit 70 mg/m2 fortgesetzt werden.
Bendamustin absetzen, wenn eine zusätzliche
Bei Thrombozytopenie des Grades 3 mit erheblichen Blutungen oder des Grades 4 ist die Calquence-Behandlung zu unterbrechen.
Sobald die Toxizität auf Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Einnahme von Calquence mit der
Anfangsdosis (1. Auftreten der
Nebenwirkung) oder mit einer reduzierten
Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmal täglich (2. und 3. Auftreten) fortgesetzt werden.¶

Nebenwirkung
Anpassung der
Bendamustin-Dosis†
Anpassung der Calquence-Dosis
Dosisreduktion erforderlich ist.
Bei Thrombozytopenie mit erheblichen
Blutungen Calquence-Behandlung beim
3. Auftreten der Nebenwirkung absetzen.
Beim 4. Auftreten der Nebenwirkung
Calquence-Behandlung absetzen.
Andere hämatologische
Toxizität des
Grades 4§ oder unkontrollierbare
Toxizität des Grades 3
Unterbrechung der
Bendamustin-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf
Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Bendamustin-Behandlung mit 70 mg/m2 fortgesetzt werden.
Bendamustin absetzen, wenn eine zusätzliche
Dosisreduktion erforderlich ist.
Unterbrechung der Calquence-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Einnahme von Calquence mit der
Anfangsdosis (1. Auftreten der
Nebenwirkung) oder in reduzierter
Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmal täglich (2. und 3. Auftreten der
Nebenwirkung) fortgesetzt werden.¶
Beim 4. Auftreten der Nebenwirkung
Calquence-Behandlung absetzen.
Nicht-hämatologische
Toxizitäten des
Grades 3 oder höher
Unterbrechung der
Bendamustin-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf
Grad 1 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Bendamustin-Behandlung mit 70 mg/m2 fortgesetzt werden.
Bendamustin absetzen, wenn eine zusätzliche
Dosisreduktion erforderlich ist.
Unterbrechung der Calquence-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf Grad 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Einnahme von Calquence mit der
Anfangsdosis (1. Auftreten der
Nebenwirkung) oder in reduzierter
Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmal täglich (2. Auftreten der Nebenwirkung) fortgesetzt werden¶.
Beim 3. Auftreten der Nebenwirkung
Calquence-Behandlung absetzen.
*Nebenwirkungen, eingestuft nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE) Version 4.03.
†Für alle Toxizitäten, die nicht in dieser Tabelle aufgeführt sind, siehe Fachinformation für Bendamustin.
‡Vor Anpassung der Bendamustin-Dosis sollte die Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren in Betracht gezogen werden.
§Lymphopenie des Grades 4 ist ein erwartetes Ergebnis der Behandlung mit Bendamustin und Rituximab. Eine Dosisanpassung aufgrund von Lymphopenie ist nur zu erwarten, wenn dies von den Prüfärzten als klinisch wichtig erachtet wird, z. B. bei damit verbundenen rezidivierenden Infektionen.
¶Die Dosis kann nach Ermessen des Arztes erneut erhöht werden, wenn der Patient eine reduzierte Dosis für ≥ 4 Wochen verträgt.

Weitere Informationen zur Behandlung von Toxizitäten siehe Fachinformation der einzelnen Arzneimittel, die in Kombination mit Calquence angewendet werden.

Wechselwirkungen

Empfehlungen zur Anwendung von Calquence mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren und Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen sind in Tabelle 3 aufgeführt (siehe auch Abschnitt 4.5).

Tabelle 3. Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren und Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen

Gleichzeitige
Anwendung von anderen Arzneimitteln
Anwendungsempfehlungen für Calquence
CYP3A-
Inhibitoren
Starke CYP3A-
Inhibitoren
Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
Wenn diese Inhibitoren kurzzeitig angewendet werden
(z. B. Antiinfektiva für bis zu sieben Tage), sollte die
Behandlung mit Calquence unterbrochen werden.
Mäßig starke CYP3A-
Inhibitoren
Keine Dosisanpassung. Patienten sollten engmaschig in
Bezug auf Nebenwirkungen überwacht werden, wenn sie gleichzeitig mäßig starke CYP3A4-Inhibitoren einnehmen.
Schwache CYP3A-
Inhibitoren
Keine Dosisanpassung.
CYP3A-
Induktoren
Starke CYP3A-
Induktoren
Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
Magensäure- reduzierende
Wirkstoffe
Protonenpumpen- inhibitoren
Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
H2-Rezeptor-
Antagonisten
Die Einnahme von Calquence sollte 2 Stunden vor
(oder 10 Stunden nach) der Einnahme des H2-
Rezeptorantagonisten erfolgen.
Antazida
Das Intervall zwischen der Einnahme der Arzneimittel sollte mindestens 2 Stunden betragen.

Versäumte Einnahme

Wenn ein Patient eine Calquence-Dosis um mehr als 3 Stunden versäumt hat, sollte dem Patienten die Anweisung gegeben werden, die nächste Dosis planmäßig einzunehmen. Es darf nicht die doppelte Calquence-Dosis eingenommen werden, um die versäumte Dosis nachzuholen.

Besondere Personengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
In klinischen Studien mit Calquence wurden Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance größer als 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Hydratation sollte aufrechterhalten und die

Serumkreatinin-Spiegel sollten regelmäßig überprüft werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte Calquence nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und diese Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh-Stadium A, Child-Pugh-Stadium B oder Gesamtbilirubin zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normwertes [upper limit of normal, ULN] und beliebiger AST). Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sollten jedoch engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden. Eine Anwendung von Calquence bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (Child-Pugh-Stadium C oder Gesamtbilirubin >3-Fache des ULN und beliebiger AST) (siehe Abschnitt 5.2).

Schwere Herzerkrankung

Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wurden von den klinischen Studien mit Calquence ausgeschlossen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calquence bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Calquence ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen mit Wasser jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden, da dies die Resorption des Arzneimittels in den Körper beeinflussen kann.

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln beträgt 100 mg Acalabrutinib zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 200 mg).

Das Dosierungsintervall von Calquence beträgt ungefähr 12 Stunden.

Bezüglich der Kombinationsregime siehe Fachinformation der einzelnen Arzneimittel bezüglich ihrer Dosierungsinformationen (siehe Abschnitt 5.1 für Einzelheiten zu den Kombinationsregimen).

Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab

Die Behandlung mit Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität erfolgen.

Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab

Die Behandlung mit Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab sollte bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder dem Abschluss von 14 Behandlungszyklen (jeder Zyklus dauert 28 Tage) erfolgen.

Calquence sollte ab Tag 1 des Zyklus 1 über insgesamt 14 Zyklen gegeben werden. Venetoclax sollte ab Tag 1 des Zyklus 3 über insgesamt 12 Zyklen gegeben werden, beginnend mit 20 mg und mit wöchentlicher Erhöhung auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg.

Wenn Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab gegeben wird, sollten 100 mg Obinutuzumab an Tag 1 des Zyklus 2 gegeben werden, gefolgt von 900 mg, die an Tag 1 oder 2 gegeben werden können. 1000 mg Obinutuzumab werden an Tag 8 und 15 des Zyklus 2 gegeben, gefolgt von 1000 mg an Tag 1 der Zyklen 3 bis 7. Obinutuzumab wird über insgesamt 6 Zyklen gegeben.

Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab

Calquence sollte ab Tag 1 von Zyklus 1 (jeder Zyklus dauert 28 Tage) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität gegeben werden. Bendamustin sollte mit 90 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 eines jeden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen gegeben werden. Rituximab sollte mit 375 mg/m2 an Tag 1 eines jeden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen gegeben werden. Patienten, die nach den ersten 6 Zyklen auf die Behandlung ansprechen (partielles Ansprechen [partial response, PR] oder komplettes Ansprechen [complete response, CR]), können ab Zyklus 8 bis Zyklus 30 an Tag 1 eines jeden zweiten Zyklus eine Erhaltungsdosis von 375 mg/m2 Rituximab für maximal 12 zusätzliche Dosen erhalten.

Dosisanpassungen

Nebenwirkungen

Empfohlene Dosisanpassungen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 bei Patienten, die Calquence als Monotherapie, Calquence in Kombination mit Obinutuzumab und Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab erhalten, sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 bei Patienten, die Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab erhalten, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen*

Nebenwirkung
Auftreten der
Nebenwirkung
Dosisanpassung
(Anfangsdosis = 100 mg ca. alle 12 Stunden)
Thrombozytopenie des
Grades 3 mit Blutungen zum ersten oder zweiten Mal
Unterbrechung der Calquence-Behandlung.

Nebenwirkung
Auftreten der
Nebenwirkung
Dosisanpassung
(Anfangsdosis = 100 mg ca. alle 12 Stunden)

Thrombozytopenie des
Grades 4

Neutropenie des Grades 4, die länger als 7 Tage andauert

Nicht-hämatologische
Toxizitäten des Grades 3 oder höher

Sobald die Toxizitätssymptome auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sind, kann die Behandlung mit 100 mg Calquence ca. alle 12 Stunden fortgesetzt werden.
zum dritten Mal
Unterbrechung der Calquence-Behandlung.
Sobald die Toxizitätssymptome auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sind, kann die Behandlung mit reduzierter Dosierungshäufigkeit, mit 100 mg Calquence einmal täglich, fortgesetzt werden.
zum vierten Mal
Absetzen der Calquence-Behandlung.
* Nebenwirkungen, eingestuft nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 5.0.

Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen des Grades ≥ 3* bei Patienten, die Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab erhalten

Nebenwirkung
Anpassung der
Bendamustin-Dosis†
Anpassung der Calquence-Dosis
Neutropenie
Bei Neutropenie des
Grades 3 oder des Grades 4‡:
Unterbrechung der
Bendamustin-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf
Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Bendamustin-Behandlung mit 70 mg/m2 fortgesetzt werden.
Bendamustin absetzen, wenn eine zusätzliche
Dosisreduktion erforderlich ist.
Wenn die Neutropenie des Grades 4 länger als 7 Tage anhält, ist die Calquence-
Behandlung zu unterbrechen.
Sobald die Toxizität auf Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Einnahme von Calquence mit der
Anfangsdosis (1. Auftreten der
Nebenwirkung) oder in reduzierter
Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmal täglich (2. und 3. Auftreten der
Nebenwirkung) fortgesetzt werden.¶
Beim 4. Auftreten der Nebenwirkung
Calquence-Behandlung absetzen.
Thrombozytopenie
Bei Thrombozytopenie des
Grades 3 oder des Grades 4:
Unterbrechung der
Bendamustin-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf
Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Bendamustin-Behandlung mit 70 mg/m2 fortgesetzt werden.
Bendamustin absetzen, wenn eine zusätzliche
Bei Thrombozytopenie des Grades 3 mit erheblichen Blutungen oder des Grades 4 ist die Calquence-Behandlung zu unterbrechen.
Sobald die Toxizität auf Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Einnahme von Calquence mit der
Anfangsdosis (1. Auftreten der
Nebenwirkung) oder mit einer reduzierten
Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmal täglich (2. und 3. Auftreten) fortgesetzt werden.¶

Nebenwirkung
Anpassung der
Bendamustin-Dosis†
Anpassung der Calquence-Dosis
Dosisreduktion erforderlich ist.
Bei Thrombozytopenie mit erheblichen
Blutungen Calquence-Behandlung beim
3. Auftreten der Nebenwirkung absetzen.
Beim 4. Auftreten der Nebenwirkung
Calquence-Behandlung absetzen.
Andere hämatologische
Toxizität des
Grades 4§ oder unkontrollierbare
Toxizität des Grades 3
Unterbrechung der
Bendamustin-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf
Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Bendamustin-Behandlung mit 70 mg/m2 fortgesetzt werden.
Bendamustin absetzen, wenn eine zusätzliche
Dosisreduktion erforderlich ist.
Unterbrechung der Calquence-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf Grad ≤ 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Einnahme von Calquence mit der
Anfangsdosis (1. Auftreten der
Nebenwirkung) oder in reduzierter
Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmal täglich (2. und 3. Auftreten der
Nebenwirkung) fortgesetzt werden.¶
Beim 4. Auftreten der Nebenwirkung
Calquence-Behandlung absetzen.
Nicht-hämatologische
Toxizitäten des
Grades 3 oder höher
Unterbrechung der
Bendamustin-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf
Grad 1 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Bendamustin-Behandlung mit 70 mg/m2 fortgesetzt werden.
Bendamustin absetzen, wenn eine zusätzliche
Dosisreduktion erforderlich ist.
Unterbrechung der Calquence-Behandlung.
Sobald die Toxizität auf Grad 2 oder den
Ausgangswert zurückgegangen ist, kann die
Einnahme von Calquence mit der
Anfangsdosis (1. Auftreten der
Nebenwirkung) oder in reduzierter
Dosierungshäufigkeit von 100 mg einmal täglich (2. Auftreten der Nebenwirkung) fortgesetzt werden¶.
Beim 3. Auftreten der Nebenwirkung
Calquence-Behandlung absetzen.
*Nebenwirkungen, eingestuft nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE) Version 4.03.
†Für alle Toxizitäten, die nicht in dieser Tabelle aufgeführt sind, siehe Fachinformation für Bendamustin.
‡Vor Anpassung der Bendamustin-Dosis sollte die Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren in Betracht gezogen werden.
§Lymphopenie des Grades 4 ist ein erwartetes Ergebnis der Behandlung mit Bendamustin und Rituximab. Eine Dosisanpassung aufgrund von Lymphopenie ist nur zu erwarten, wenn dies von den Prüfärzten als klinisch wichtig erachtet wird, z. B. bei damit verbundenen rezidivierenden Infektionen.
¶Die Dosis kann nach Ermessen des Arztes erneut erhöht werden, wenn der Patient eine reduzierte Dosis für ≥ 4 Wochen verträgt.

Weitere Informationen zur Behandlung von Toxizitäten siehe Fachinformation der einzelnen Arzneimittel, die in Kombination mit Calquence angewendet werden.

Wechselwirkungen

Empfehlungen zur Anwendung von Calquence mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren sind in Tabelle 3 aufgeführt (siehe auch Abschnitt 4.5).

Tabelle 3. Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren

Gleichzeitige
Anwendung von anderen Arzneimitteln
Anwendungsempfehlungen für Calquence
CYP3A-
Inhibitoren
Starke CYP3A-
Inhibitoren
Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
Wenn diese Inhibitoren kurzzeitig angewendet werden
(z. B. Antiinfektiva für bis zu sieben Tage), sollte die
Behandlung mit Calquence unterbrochen werden.
Mäßig starke CYP3A-
Inhibitoren
Keine Dosisanpassung. Patienten sollten engmaschig in
Bezug auf Nebenwirkungen überwacht werden, wenn sie gleichzeitig mäßig starke CYP3A4-Inhibitoren einnehmen.
Schwache CYP3A-
Inhibitoren
Keine Dosisanpassung.
CYP3A-
Induktoren
Starke CYP3A-
Induktoren
Eine gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.

Acalabrutinib-Tabletten können gleichzeitig mit Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) eingenommen werden, im Gegensatz zu Acalabrutinib-Kapseln, die bei gleichzeitiger Einnahme mit säurereduzierenden Wirkstoffen eine verminderte Aufnahme zeigen (siehe Abschnitt 4.5).

Versäumte Einnahme

Wenn ein Patient eine Calquence-Dosis um mehr als 3 Stunden versäumt hat, sollte dem Patienten die Anweisung gegeben werden, die nächste Dosis planmäßig einzunehmen. Es darf nicht die doppelte Calquence-Dosis eingenommen werden, um die versäumte Dosis nachzuholen.

Besondere Personengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
In klinischen Studien mit Calquence wurden Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung behandelt. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance größer als 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Hydratation sollte aufrechterhalten und die Serumkreatinin-Spiegel sollten regelmäßig überprüft werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte Calquence nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und diese Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von

Toxizität überwacht werden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (Child-Pugh-Stadium A, Child-Pugh-Stadium B oder Gesamtbilirubin zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normwertes [upper limit of normal, ULN] und beliebiger AST). Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sollten jedoch engmaschig auf Anzeichen von Toxizität überwacht werden. Eine Anwendung von Calquence bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (Child-Pugh-Stadium C oder Gesamtbilirubin >3-Fache des ULN und beliebiger AST) (siehe Abschnitt 5.2).

Schwere Herzerkrankung

Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wurden von den klinischen Studien mit Calquence ausgeschlossen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calquence bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Calquence ist zum Einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerstoßen, aufgelöst oder geteilt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Calquence als Monotherapie

Bei den 1478 Patienten, die mit der Calquence-Monotherapie behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen (UAW) beliebigen Grades Infektionen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Hämatome, Husten, Arthralgie, Fatigue, Übelkeit und Hautausschlag. Die am häufigsten (≥ 5%) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Infektionen, Leukopenie, Neutropenie, Anämie, sekundärer Primärtumor und Thrombozytopenie.

Calquence in Kombination mit Obinutuzumab

Bei den 223 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Infektionen, muskuloskelettale Schmerzen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Leukopenie, Neutropenie, Husten, Fatigue, Arthralgie, Übelkeit, Schwindel und Verstopfung. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Leukopenie, Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie und Anämie.

Calquence in Kombination mit Venetoclax

Bei den 291 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Infektionen, Neutropenie, Kopfschmerzen, Hämatome, Diarrhoe und muskuloskelettale Schmerzen. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichtete Nebenwirkung des Grades ≥ 3 war Neutropenie.

Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab

Bei den 284 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Infektionen, Neutropenie, Kopfschmerzen, Hämatome, Diarrhoe, Übelkeit und muskuloskelettale Schmerzen. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Neutropenie und Thrombozytopenie.

Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab

Bei den 297 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Neutropenie, Übelkeit, Hautausschlag, Diarrhoe, muskuloskelettale Schmerzen, Kopfschmerzen, Fatigue, Erbrechen, Verstopfung, Anämie und Thrombozytopenie. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Neutropenie, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Anämie, Pneumonie, sekundäre Primärtumore, Hypertonie und sekundäre Primärtumore, ausgenommen nichtmelanozytärer Hautkrebs.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In den folgenden Tabellen sind die Nebenwirkungen (UAW) aufgeführt, die in klinischen Studien mit Patienten identifiziert wurden, die Calquence als Monotherapie oder Kombinationstherapie gegen hämatologische Malignome erhielten. Die mediane Dauer der Calquence-Monotherapie in dem gepoolten Datensatz betrug 38,2 Monate. Die mediane Dauer der Calquence-Behandlung bei Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandelt wurden, betrug 28,6 Monate. Die mediane Dauer der Calquence-Behandlung bei Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab behandelt wurden, betrug 12,9 Monate.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit sortiert, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Zusätzlich werden den Häufigkeitsangaben zu jeder UAW die folgenden Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 4. Nebenwirkungen* bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit der Acalabrutinib-Monotherapie behandelt wurden (N = 1478)

MedDRA SOC
MedDRA-Term
Alle Grade
(%)
Grad ≥ 3*
(%)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege
Sehr häufig (25,8)
1,2
Pneumonie
Sehr häufig (15,8)
8,7

MedDRA SOC
MedDRA-Term
Alle Grade
(%)
Grad ≥ 3*
(%)
Sinusitis
Sehr häufig (11,4)
0,4
Harnwegsinfektion
Häufig (9,9)
1,8
Bronchitis
Häufig (9,7)
0,6
Herpes-Virus-Infektionen†
Häufig (9,1)
0,9
Nasopharyngitis
Häufig (8,3)
Aspergillus-Infektionen†
Gelegentlich (0,7)
0,6
Hepatitis-B-Reaktivierung
Gelegentlich (0,4)
0,3
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen
Sekundäre Primärtumoren (SPT)†
Nichtmelanozytärer
Hautkrebs†
SPT, ausgenommen nichtmelanozytärer Hautkrebs†
Sehr häufig (17,6)

Häufig (9,9)

Häufig (9,7)
6,7

1,4

5,5
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie†
Sehr häufig (19,4)
17,5
Anämie†
Sehr häufig (17,1)
9,5
Thrombozytopenie†
Sehr häufig (11,5)
6,2
Lymphozytose
Gelegentlich (0,5)
0,3
Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Tumorlyse-Syndrom
Gelegentlich (0,5)
0,4
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Sehr häufig (36,5)
1,2
Schwindel
Sehr häufig (13,9)
0,1
Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flattern†
Häufig (7,4)
2,3
Gefäß- erkrankungen
Hämatom†
Prellungen
Petechien
Ekchymose
Sehr häufig (30,9)
Sehr häufig (20,7)
Häufig (8,9)
Häufig (5,7)
Hämorrhagie/Hämatom†
Gastrointestinale Blutung
Intrakranielle Blutung
Sehr häufig (16,3)
Gelegentlich (0,9)
Gelegentlich (0,1)
3,2
0,7
0,1
Hypertonie†
Sehr häufig (11,9)
4,9
Epistaxis
Häufig (8,0)
0,3
Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts
Diarrhoe
Sehr häufig (36,7)
2,6
Übelkeit
Sehr häufig (21,8)
0,8
Verstopfung
Sehr häufig (15,2)
0,1

MedDRA SOC
MedDRA-Term
Alle Grade
(%)
Grad ≥ 3*
(%)
Abdominalschmerzen†
Sehr häufig (14,5)
1,2
Erbrechen
Sehr häufig (14,0)
0,7
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Hautausschlag†
Sehr häufig (20,3)
0,9
Erkrankungen der
Skelettmuskulatur,
Bindegewebs- und
Knochen- erkrankungen
Muskuloskelettale Schmerzen†
Sehr häufig (31,9)
1,8
Arthralgie
Sehr häufig (24,0)
0,9
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Fatigue
Sehr häufig (23,6)
2,0
Peripheres Ödem†
Sehr häufig (18,3)
0,5
Asthenie
Häufig (7,0)
0,9
Untersuchungen§
(Befunde, basierend auf
Testergebnissen)
Hämoglobin verringert±
Sehr häufig (47,4)
10,8
Absolute Neutrophilenzahl verringert±
Sehr häufig (43,9)
24,0
Thrombozyten verringert±
Sehr häufig (36,9)
9,5
*Gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
†Beinhaltet mehrfache UAW-Begriffe.
±Stellt die Inzidenz von Laborbefunden dar, nicht die von gemeldeten Nebenwirkungen.
§Dargestellt als Wert des CTCAE-Grades.

Tabelle 5. Nebenwirkungen* bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit der Acalabrutinib-Kombinationstherapie behandelt wurden (N = 1095)

Calquence +
Obinutuzumab
N = 223
Calquence + BR
N = 297
Calquence +
Venetoclax
N = 291
Calquence +
Venetoclax +
Obinutuzumab
N = 284
MedDRA SOC und
MedDRA-Term

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion der oberen
Atemwege
Sehr häufig
(31,4)
1,8 Sehr häufig
(18,2)
0,3 Häufig
(8,2)
0,3 Häufig
(6,3)
Sinusitis
Sehr häufig
(15,2)
0,4 Häufig
(6,4)
Häufig
(2,7)
Häufig
(2,5)
Nasopharyngitis
Sehr häufig
(13,5)
0,4 Häufig
(5,4)
Häufig
(1,4)
Häufig
(1,1)
Harnwegsinfektionen Sehr häufig
(13)
0,9 Sehr häufig
(11,1)
1,7 Häufig
(3,1)
Häufig
(6,0)
0,4

Calquence +
Obinutuzumab
N = 223
Calquence + BR
N = 297
Calquence +
Venetoclax
N = 291
Calquence +
Venetoclax +
Obinutuzumab
N = 284
MedDRA SOC und
MedDRA-Term

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)
Pneumonie
Sehr häufig
(10,8)
5,4 Sehr häufig
(16,2)
8,8 Häufig
(3,8)
1,4 Häufig
(5,3)
3,9
Bronchitis
Häufig
(9,9)
Häufig
(6,4)
0,3 Häufig
(2,1)
Häufig
(2,5)
Herpes-Virus-
Infektionen†
Häufig
(6,7)
1,3 Sehr häufig
(12,8)
1,0 Häufig
(4,8)
Häufig
(3,5)
0,4
Progressive multifokale
Leukoenzephalopathie
Gelegentlich
(0,4)
0,4 Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt
Hepatitis-B-
Reaktivierung
Gelegentlich
(0,9)
0,1 Häufig
(1,3)
0,3 Nicht bekannt
Nicht bekannt
Aspergillus-
Infektionen†
Nicht bekannt
Gelegentlich
(0,3)
0,3 Nicht bekannt
Gelegentlich
(0,4)
0,4
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
Sekundäre
Primärtumore† (SPT)
Nichtmelanozytärer
Hautkrebs†

SPT, ausgenommen nichtmelanozytärer
Hautkrebs†
Sehr häufig
(13)
Häufig
(7,6)

Häufig
(6,3)
4,0

0,4

3,6
Sehr häufig
(17,8)
Sehr häufig
(11,1)

Häufig
(9,8)
7,4

2,0

5,4
Häufig
(5,2)
Häufig
(3,1)

Häufig
(2,7)
1,7

1,7
Häufig
(4,2)

Häufig
(1,8)

Häufig
(2,5)
1,8

0,4

1,4
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie†
Sehr häufig
(31,8)
Sehr häufig
(54,9)
50,2 Sehr häufig
(37,1)
32,3 Sehr häufig
(50,4)
46,1
Thrombozytopenie†
Sehr häufig
(13,9)
Sehr häufig
(22,9)
9,8 Häufig
(5,8)
2,1 Sehr häufig
(12,3)
9,2
Anämie†
Sehr häufig
(11,7)
5,8 Sehr häufig
(24,2)
9,4 Häufig
(6,9)
3,8 Häufig
(4,6)
2,1
Lymphozytose
Gelegentlich
(0,4)
0,4 Gelegentlich
(0,7)
Nicht bekannt
Gelegentlich
(0,7)
0,4
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Tumorlyse-Syndrom
Häufig
(1,8)
1,3 Häufig
(1,3)
1,3 Gelegentlich
(0,3)
0,3 Gelegentlich
(0,4)
0,4
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Sehr häufig
(43)
0,9 Sehr häufig
(30,3)
1,3 Sehr häufig
(35,1)
1,4 Sehr häufig
(28,2)
0,4
Schwindel
Sehr häufig
(23,8)
Sehr häufig
(14,5)
0,7 Häufig
(5,5)
Häufig
(6,7)

Calquence +
Obinutuzumab
N = 223
Calquence + BR
N = 297
Calquence +
Venetoclax
N = 291
Calquence +
Venetoclax +
Obinutuzumab
N = 284
MedDRA SOC und
MedDRA-Term

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern/- flattern†
Häufig
(3,1)
0,9 Häufig
(6,7)
4,0 Gelegentlich
(0,7)
0,3 Häufig
(2,1)
0,7
Gefäßerkrankungen
Hämatom†

Prellungen

Petechien

Ekchymose
Sehr häufig
(38,6)
Sehr häufig
(27,4)

Sehr häufig
(11,2)

Häufig
(3,1)

Sehr häufig
(14,1)
Sehr häufig
(11,1)

Häufig
(2,0)

Häufig
(3,0)
0,3

0,3
Sehr häufig
(20,6)
Sehr häufig
(14,1)

Häufig
(4,8)

Häufig
(2,7)

Sehr häufig
(21,8)
Sehr häufig
(16,2)

Häufig
(5,3)

Häufig
(3,9)

Hämorrhagie/
Hämatom†

Gastrointestinale
Blutung

Intrakranielle
Blutung
Sehr häufig
(17,5)
Häufig
(3,6)

Gelegent- lich (0,9)
1,3

0,9

Sehr häufig
(15,5)
Gelegent- lich (0,3)

Nicht bekannt
1,0

Häufig
(8,9)
Gelegent- lich (0,7)

Nicht bekannt
0,7

0,3

Häufig
(8,5)
Nicht bekannt

Nicht bekannt
1,1

Hypertonie†
Sehr häufig
(13,5)
3,6 Sehr häufig
(12,5)
5,7 Häufig
(4,1)
2,7 Häufig
(3,9)
2,1
Epistaxis
Häufig
(8,5)
Häufig
(2,7)
Häufig
(1,7)
Häufig
(4,2)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Pneumonitis±
- Häufig
(2,4)
0,3
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Sehr häufig
(43,9)
4,5 Sehr häufig
(37,4)
3,0 Sehr häufig
(32,6)
1,7 Sehr häufig
(36,3)
1,4
Übelkeit
Sehr häufig
(26,9)
Sehr häufig
(42,8)
1,3 Sehr häufig
(14,8)
Sehr häufig
(21,8)
0,7
Verstopfung
Sehr häufig
(20,2)
Sehr häufig
(24,6)
1,0 Häufig
(6,5)
0,3 Häufig
(8,1)

Calquence +
Obinutuzumab
N = 223
Calquence + BR
N = 297
Calquence +
Venetoclax
N = 291
Calquence +
Venetoclax +
Obinutuzumab
N = 284
MedDRA SOC und
MedDRA-Term

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)
Erbrechen
Sehr häufig
(19,3)
0,9 Sehr häufig
(25,6)
0,7 Häufig
(5,5)
Häufig
(6,7)
Abdominalschmerzen† Sehr häufig
(14,8)
1,3 Sehr häufig
(12,1)
2,0 Häufig
(7,9)
1,0 Häufig
(8,1)
0,7
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautausschlag†
Sehr häufig
(30,9)
1,8 Sehr häufig
(39,1)
9,8 Sehr häufig
(12,0)
0,3 Sehr häufig
(16,2)
1,1
Erkrankungen der Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskuloskelettale
Schmerzen†
Sehr häufig
(44,8)
2,2 Sehr häufig
(34,3)
3,7 Sehr häufig
(24,1)
0,7 Sehr häufig
(21,8)
1,1
Arthralgie
Sehr häufig
(26,9)
1,3 Sehr häufig
(17,5)
0,7 Sehr häufig
(12,7)
1,0 Sehr häufig
(10,9)
0,4
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fatigue
Sehr häufig
(30,5)
1,8 Sehr häufig
(29,3)
2,7 Sehr häufig
(14,8)
0,3 Sehr häufig
(14,4)
Asthenie
Häufig
(7,6)
0,4 Sehr häufig
(10,4)
1,0 Häufig
(4,1)
Häufig
(3,2)
Untersuchungen¶
Absolute
Neutrophilenzahl verringert§
Sehr häufig
(57,4)
Sehr häufig
(76,8)
56,6 Sehr häufig
(78,0)
38,1 Sehr häufig
(81,7)
53,5
Thrombozyten verringert§
Sehr häufig
(46,2)
10,8 Sehr häufig
(69,4)
17,8 Sehr häufig
(42,6)
5,2 Sehr häufig
(54,9)
13,7
Hämoglobin verringert§ Sehr häufig
(43,9)
Sehr häufig
(79,5)
10,8 Sehr häufig
(34,7)
6,5 Sehr häufig
(45,8)
3,5
Alaninaminotrans- ferase erhöht‡
- Häufig
(9,1)
4,4
- Aspartataminotrans- ferase erhöht‡
- Häufig
(8,1)
3,0
- *Gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03.
†Beinhaltet mehrfache UAW-Begriffe.
±Ein Ereignis mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.
§Stellt die Inzidenz von Laborbefunden dar, nicht die von gemeldeten Nebenwirkungen.
¶Dargestellt als Werte des CTCAE-Grades.
‡Nebenwirkungen nur im Calquence+BR-Arm in der ECHO-Studie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwerwiegende Infektionen bei der Behandlung von Patienten mit Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab

Von den 291 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, wurden bei 12,4 % der Patienten schwere (Grad ≥ 3) Infektionen berichtet (am häufigsten wurden COVID-19 oder COVID-19-Pneumonie berichtet). Tödliche Infektionen traten bei 3,1 % der Patienten auf (am häufigsten wurden COVID-19 oder COVID-19-Pneumonie berichtet).

Von den 284 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelt wurden, wurden bei 23,6 % der Patienten schwere (Grad ≥ 3) Infektionen berichtet (am häufigsten wurden COVID-19 oder COVID-19-Pneumonie berichtet). Tödliche Infektionen traten bei 5,6 % der Patienten auf (am häufigsten wurden COVID-19 oder COVID-19-Pneumonie berichtet).

Absetzen der Behandlung und Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen

Von den 1478 Patienten, die mit der Calquence-Monotherapie behandelt wurden, wurde bei 14,6 % der Patienten ein Absetzen der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Pneumonie, Thrombozytopenie und Diarrhoe. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 5,9 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Hepatitis-B-Reaktivierung, Sepsis und Diarrhoe.

Von den 223 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurde bei 10,8 % der Patienten ein Absetzen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Pneumonie, Thrombozytopenie und Diarrhoe. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 6,7 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Neutropenie, Diarrhoe und Erbrechen.

Von den 291 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, wurde bei 7,6 % der Patienten ein Absetzen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen berichtet und Dosisreduktionen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 5,8 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, gehörten COVID- 19-Pneumonie sowie COVID-19. Die Nebenwirkung, die zur Dosisreduktion führte, war Neutropenie.

Von den 284 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelt wurden, wurde bei 13,7 % der Patienten ein Absetzen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen berichtet und Dosisreduktionen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 6,3 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, gehörten COVID-19-Pneumonie sowie COVID-19. Die Nebenwirkung, die zur Dosisreduktion führte, war Neutropenie.

Von den 297 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandelt wurden, wurde bei 42,8 % der Patienten ein Absetzen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten COVID-19, COVID-19-Pneumonie, Neutropenie und Pneumonie. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 10,1 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Neutropenie und Übelkeit.

Ältere Patienten

Von den 1478 Patienten in klinischen Studien, die mit der Calquence-Monotherapie behandelt wurden, waren 42 % älter als 65 Jahre und jünger als 75 Jahre und 20,6 % waren 75 Jahre alt oder älter. Im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Von den 223 Patienten in klinischen Studien, die mit Calquence in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, waren 47 % älter als 65 Jahre und jünger als 75 Jahre und 26 % waren 75 Jahre alt oder älter. Im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Von den 291 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, waren 28,9 % älter als 65 Jahre und jünger als 75 Jahre und 4,5 % waren 75 Jahre alt oder älter. Im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Von den 284 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelt wurden, waren 24 % älter als 65 Jahre und jünger als 75 Jahre und 6,3 % waren 75 Jahre alt oder älter. Im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Calquence als Monotherapie

Bei den 1478 Patienten, die mit der Calquence-Monotherapie behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen (UAW) beliebigen Grades Infektionen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Hämatome, Husten, Arthralgie, Fatigue, Übelkeit und Hautausschlag. Die am häufigsten (≥ 5%) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Infektionen, Leukopenie, Neutropenie, Anämie, sekundärer Primärtumor und Thrombozytopenie.

Calquence in Kombination mit Obinutuzumab

Bei den 223 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Infektionen, muskuloskelettale Schmerzen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Leukopenie, Neutropenie, Husten, Fatigue, Arthralgie, Übelkeit, Schwindel und Verstopfung. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Leukopenie, Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie und Anämie.

Calquence in Kombination mit Venetoclax

Bei den 291 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Infektionen, Neutropenie, Kopfschmerzen, Hämatome, Diarrhoe und muskuloskelettale Schmerzen. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichtete Nebenwirkung des Grades ≥ 3 war Neutropenie.

Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab

Bei den 284 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Infektionen, Neutropenie, Kopfschmerzen, Hämatome, Diarrhoe, Übelkeit und muskuloskelettale Schmerzen. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Neutropenie und Thrombozytopenie.

Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab

Bei den 297 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandelt wurden, waren die häufigsten (≥ 20 %) UAW beliebigen Grades Neutropenie, Übelkeit, Hautausschlag, Diarrhoe, muskuloskelettale Schmerzen, Kopfschmerzen, Fatigue, Erbrechen, Verstopfung, Anämie und Thrombozytopenie. Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 waren Neutropenie, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Anämie, Pneumonie, sekundäre Primärtumore, Hypertonie und sekundäre Primärtumore, ausgenommen nichtmelanozytärer Hautkrebs.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In den folgenden Tabellen sind die Nebenwirkungen (UAW) aufgeführt, die in klinischen Studien mit Patienten identifiziert wurden, die Calquence als Monotherapie oder Kombinationstherapie gegen hämatologische Malignome erhielten. Die mediane Dauer der Calquence-Monotherapie in dem gepoolten Datensatz betrug 38,2 Monate. Die mediane Dauer der Calquence-Behandlung bei Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandelt wurden, betrug 28,6 Monate. Die mediane Dauer der Calquence-Behandlung bei Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab behandelt wurden, betrug 12,9 Monate.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit sortiert, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Zusätzlich werden den Häufigkeitsangaben zu jeder UAW die folgenden Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 4. Nebenwirkungen* bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit der Acalabrutinib-Monotherapie behandelt wurden (N = 1478)

MedDRA SOC
MedDRA-Term
Alle Grade
(%)
Grad ≥ 3*
(%)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege
Sehr häufig (25,8)
1,2
Pneumonie
Sehr häufig (15,8)
8,7
Sinusitis
Sehr häufig (11,4)
0,4
Harnwegsinfektion
Häufig (9,9)
1,8
Bronchitis
Häufig (9,7)
0,6
Herpes-Virus-Infektionen†
Häufig (9,1)
0,9

MedDRA SOC
MedDRA-Term
Alle Grade
(%)
Grad ≥ 3*
(%)
Nasopharyngitis
Häufig (8,3)
Aspergillus-Infektionen†
Gelegentlich (0,7)
0,6
Hepatitis-B-Reaktivierung
Gelegentlich (0,4)
0,3
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte
Neubildungen
Sekundäre Primärtumoren (SPT)†
Nichtmelanozytärer
Hautkrebs†
SPT, ausgenommen nichtmelanozytärer Hautkrebs†
Sehr häufig (17,6)
Häufig (9,9)

Häufig (9,7)

6,7
1,4

5,5

Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Neutropenie†
Sehr häufig (19,4)
17,5
Anämie†
Sehr häufig (17,1)
9,5
Thrombozytopenie†
Sehr häufig (11,5)
6,2
Lymphozytose
Gelegentlich (0,5)
0,3
Stoffwechsel- und
Ernährungs- störungen
Tumorlyse-Syndrom
Gelegentlich (0,5)
0,4
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen
Sehr häufig (36,5)
1,2
Schwindel
Sehr häufig (13,9)
0,1
Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flattern†
Häufig (7,4)
2,3
Gefäß- erkrankungen
Hämatom†
Prellungen
Petechien
Ekchymose
Sehr häufig (30,9)
Sehr häufig (20,7)
Häufig (8,9)
Häufig (5,7)
Hämorrhagie/Hämatom†
Gastrointestinale Blutung
Intrakranielle Blutung
Sehr häufig (16,3)
Gelegentlich (0,9)
Gelegentlich (0,1)
3,2
0,7
0,1
Hypertonie†
Sehr häufig (11,9)
4,9
Epistaxis
Häufig (8,0)
0,3
Erkrankungen des
Gastrointestinal- trakts
Diarrhoe
Sehr häufig (36,7)
2,6
Übelkeit
Sehr häufig (21,8)
0,8
Verstopfung
Sehr häufig (15,2)
0,1
Abdominalschmerzen†
Sehr häufig (14,5)
1,2
Erbrechen
Sehr häufig (14,0)
0,7
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautgewebes
Hautausschlag†
Sehr häufig (20,3)
0,9

MedDRA SOC
MedDRA-Term
Alle Grade
(%)
Grad ≥ 3*
(%)
Erkrankungen der
Skelettmuskulatur,
Bindegewebs- und
Knochen- erkrankungen
Muskuloskelettale Schmerzen†
Sehr häufig (31,9)
1,8
Arthralgie
Sehr häufig (24,0)
0,9
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Fatigue
Sehr häufig (23,6)
2,0
Peripheres Ödem†
Sehr häufig (18,3)
0,5
Asthenie
Häufig (7,0)
0,9
Untersuchungen§
(Befunde, basierend auf
Testergebnissen)
Hämoglobin verringert±
Sehr häufig (47,4)
10,8
Absolute Neutrophilenzahl verringert±
Sehr häufig (43,9)
24,0
Thrombozyten verringert±
Sehr häufig (36,9)
9,5
*Gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
†Beinhaltet mehrfache UAW-Begriffe.
±Stellt die Inzidenz von Laborbefunden dar, nicht die von gemeldeten Nebenwirkungen.
§Dargestellt als Wert des CTCAE-Grades.

Tabelle 5. Nebenwirkungen* bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit der Acalabrutinib-Kombinationstherapie behandelt wurden (N = 1095) Calquence + Obinutuzumab N = 223 Calquence + BR N = 297 Calquence + Venetoclax N = 291 Calquence + Venetoclax + Obinutuzumab N = 284 MedDRA SOC und MedDRA-Term

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion der oberen
Atemwege
Sehr häufig
(31,4)
1,8 Sehr häufig
(18,2)
0,3 Häufig
(8,2)
0,3 Häufig
(6,3)
Sinusitis
Sehr häufig
(15,2)
0,4 Häufig
(6,4)
Häufig
(2,7)
Häufig
(2,5)
Nasopharyngitis
Sehr häufig
(13,5)
0,4 Häufig
(5,4)
Häufig
(1,4)
Häufig
(1,1)
Harnwegsinfektionen Sehr häufig
(13)
0,9 Sehr häufig
(11,1)
1,7 Häufig
(3,1)
Häufig
(6,0)
0,4
Pneumonie
Sehr häufig
(10,8)
5,4 Sehr häufig
(16,2)
8,8 Häufig
(3,8)
1,4 Häufig
(5,3)
3,9
Bronchitis
Häufig
(9,9)
Häufig
(6,4)
0,3 Häufig
(2,1)
Häufig
(2,5)
Herpes-Virus-
Infektionen†
Häufig
(6,7)
1,3 Sehr häufig
(12,8)
1,0 Häufig
(4,8)
Häufig
(3,5)
0,4
Progressive multifokale
Leukoenzephalopathie
Gelegentlich
(0,4)
0,4 Nicht bekannt
Nicht bekannt
Nicht bekannt

Calquence +
Obinutuzumab
N = 223
Calquence + BR
N = 297
Calquence +
Venetoclax
N = 291
Calquence +
Venetoclax +
Obinutuzumab
N = 284
MedDRA SOC und
MedDRA-Term

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)
Hepatitis-B-
Reaktivierung
Gelegentlich
(0,9)
0,1 Häufig
(1,3)
0,3 Nicht bekannt
Nicht bekannt
Aspergillus-
Infektionen†
Nicht bekannt
Gelegentlich
(0,3)
0,3 Nicht bekannt
Gelegentlich
(0,4)
0,4
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen
Sekundäre
Primärtumore† (SPT)
Nichtmelanozytärer
Hautkrebs†

SPT, ausgenommen nichtmelanozytärer
Hautkrebs†
Sehr häufig
(13)
Häufig
(7,6)

Häufig
(6,3)
4,0

0,4

3,6
Sehr häufig
(17,8)
Sehr häufig
(11,1)

Häufig
(9,8)
7,4

2,0

5,4
Häufig
(5,2)
Häufig
(3,1)

Häufig
(2,7)
1,7

1,7
Häufig
(4,2)

Häufig
(1,8)

Häufig
(2,5)
1,8

0,4

1,4
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie†
Sehr häufig
(31,8)
Sehr häufig
(54,9)
50,2 Sehr häufig
(37,1)
32,3 Sehr häufig
(50,4)
46,1
Thrombozytopenie†
Sehr häufig
(13,9)
Sehr häufig
(22,9)
9,8 Häufig
(5,8)
2,1 Sehr häufig
(12,3)
9,2
Anämie†
Sehr häufig
(11,7)
5,8 Sehr häufig
(24,2)
9,4 Häufig
(6,9)
3,8 Häufig
(4,6)
2,1
Lymphozytose
Gelegentlich
(0,4)
0,4 Gelegentlich
(0,7)
Nicht bekannt
Gelegentlich
(0,7)
0,4
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Tumorlyse-Syndrom
Häufig
(1,8)
1,3 Häufig
(1,3)
1,3 Gelegentlich
(0,3)
0,3 Gelegentlich
(0,4)
0,4
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Sehr häufig
(43)
0,9 Sehr häufig
(30,3)
1,3 Sehr häufig
(35,1)
1,4 Sehr häufig
(28,2)
0,4
Schwindel
Sehr häufig
(23,8)
Sehr häufig
(14,5)
0,7 Häufig
(5,5)
Häufig
(6,7)
Herzerkrankungen
Vorhofflimmern/- flattern†
Häufig
(3,1)
0,9 Häufig
(6,7)
4,0 Gelegentlich
(0,7)
0,3 Häufig
(2,1)
0,7

Calquence +
Obinutuzumab
N = 223
Calquence + BR
N = 297
Calquence +
Venetoclax
N = 291
Calquence +
Venetoclax +
Obinutuzumab
N = 284
MedDRA SOC und
MedDRA-Term

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)
Gefäßerkrankungen
Hämatom†

Prellungen

Petechien

Ekchymose
Sehr häufig
(38,6)
Sehr häufig
(27,4)

Sehr häufig
(11,2)

Häufig
(3,1)

Sehr häufig
(14,1)
Sehr häufig
(11,1)

Häufig
(2,0)

Häufig
(3,0)
0,3

0,3
Sehr häufig
(20,6)
Sehr häufig
(14,1)

Häufig
(4,8)

Häufig
(2,7)

Sehr häufig
(21,8)
Sehr häufig
(16,2)

Häufig
(5,3)

Häufig
(3,9)

Hämorrhagie/
Hämatom†

Gastrointestinale
Blutung

Intrakranielle
Blutung
Sehr häufig
(17,5)
Häufig
(3,6)

Gelegent- lich (0,9)
1,3

0,9

Sehr häufig
(15,5)
Gelegent- lich (0,3)

Nicht bekannt
1,0

Häufig
(8,9)
Gelegent- lich (0,7)

Nicht bekannt
0,7

0,3

Häufig
(8,5)
Nicht bekannt

Nicht bekannt
1,1

Hypertonie†
Sehr häufig
(13,5)
3,6 Sehr häufig
(12,5)
5,7 Häufig
(4,1)
2,7 Häufig
(3,9)
2,1
Epistaxis
Häufig
(8,5)
Häufig
(2,7)
Häufig
(1,7)
Häufig
(4,2)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Pneumonitis±
- Häufig
(2,4)
0,3
- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Diarrhoe
Sehr häufig
(43,9)
4,5 Sehr häufig
(37,4)
3,0 Sehr häufig
(32,6)
1,7 Sehr häufig
(36,3)
1,4
Übelkeit
Sehr häufig
(26,9)
Sehr häufig
(42,8)
1,3 Sehr häufig
(14,8)
Sehr häufig
(21,8)
0,7
Verstopfung
Sehr häufig
(20,2)
Sehr häufig
(24,6)
1,0 Häufig
(6,5)
0,3 Häufig
(8,1)
Erbrechen
Sehr häufig
(19,3)
0,9 Sehr häufig
(25,6)
0,7 Häufig
(5,5)
Häufig
(6,7)
Abdominalschmerzen† Sehr häufig
(14,8)
1,3 Sehr häufig
(12,1)
2,0 Häufig
(7,9)
1,0 Häufig
(8,1)
0,7

Calquence +
Obinutuzumab
N = 223
Calquence + BR
N = 297
Calquence +
Venetoclax
N = 291
Calquence +
Venetoclax +
Obinutuzumab
N = 284
MedDRA SOC und
MedDRA-Term

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)
Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)

Alle Grade
(%)

Grad
≥ 3*
(%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautausschlag†
Sehr häufig
(30,9)
1,8 Sehr häufig
(39,1)
9,8 Sehr häufig
(12,0)
0,3 Sehr häufig
(16,2)
1,1
Erkrankungen der Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskuloskelettale
Schmerzen†
Sehr häufig
(44,8)
2,2 Sehr häufig
(34,3)
3,7 Sehr häufig
(24,1)
0,7 Sehr häufig
(21,8)
1,1
Arthralgie
Sehr häufig
(26,9)
1,3 Sehr häufig
(17,5)
0,7 Sehr häufig
(12,7)
1,0 Sehr häufig
(10,9)
0,4
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fatigue
Sehr häufig
(30,5)
1,8 Sehr häufig
(29,3)
2,7 Sehr häufig
(14,8)
0,3 Sehr häufig
(14,4)
Asthenie
Häufig
(7,6)
0,4 Sehr häufig
(10,4)
1,0 Häufig
(4,1)
Häufig
(3,2)
Untersuchungen¶
Absolute
Neutrophilenzahl verringert§
Sehr häufig
(57,4)
Sehr häufig
(76,8)
56,6 Sehr häufig
(78,0)
38,1 Sehr häufig
(81,7)
53,5
Thrombozyten verringert§
Sehr häufig
(46,2)
10,8 Sehr häufig
(69,4)
17,8 Sehr häufig
(42,6)
5,2 Sehr häufig
(54,9)
13,7
Hämoglobin verringert§ Sehr häufig
(43,9)
Sehr häufig
(79,5)
10,8 Sehr häufig
(34,7)
6,5 Sehr häufig
(45,8)
3,5
Alaninaminotrans- ferase erhöht‡
- Häufig
(9,1)
4,4
- Aspartataminotrans- ferase erhöht‡
- Häufig
(8,1)
3,0
- *Gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03.
†Beinhaltet mehrfache UAW-Begriffe.
±Ein Ereignis mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.
§Stellt die Inzidenz von Laborbefunden dar, nicht die von gemeldeten Nebenwirkungen.
¶Dargestellt als Werte des CTCAE-Grades.
‡Nebenwirkungen nur im Calquence+BR-Arm in der ECHO-Studie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schwerwiegende Infektionen bei der Behandlung von Patienten mit Calquence in Kombination mit Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab

Von den 291 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, wurden bei 12,4 % der Patienten schwere (Grad ≥ 3) Infektionen berichtet (am häufigsten wurden COVID-19 oder

COVID-19-Pneumonie berichtet). Tödliche Infektionen traten bei 3,1 % der Patienten auf (am häufigsten wurden COVID-19 oder COVID-19-Pneumonie berichtet).

Von den 284 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelt wurden, wurden bei 23,6 % der Patienten schwere (Grad ≥ 3) Infektionen berichtet (am häufigsten wurden COVID-19 oder COVID-19-Pneumonie berichtet). Tödliche Infektionen traten bei 5,6 % der Patienten auf (am häufigsten wurden COVID-19 oder COVID-19-Pneumonie berichtet).

Absetzen der Behandlung und Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen

Von den 1478 Patienten, die mit der Calquence-Monotherapie behandelt wurden, wurde bei 14,6 % der Patienten ein Absetzen der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Pneumonie, Thrombozytopenie und Diarrhoe. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 5,9 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Hepatitis-B-Reaktivierung, Sepsis und Diarrhoe.

Von den 223 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurde bei 10,8 % der Patienten ein Absetzen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Pneumonie, Thrombozytopenie und Diarrhoe. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 6,7 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Neutropenie, Diarrhoe und Erbrechen.

Von den 291 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, wurde bei 7,6 % der Patienten ein Absetzen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen berichtet und Dosisreduktionen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 5,8 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, gehörten COVID- 19-Pneumonie sowie COVID-19. Die Nebenwirkung, die zur Dosisreduktion führte, war Neutropenie.

Von den 284 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelt wurden, wurde bei 13,7 % der Patienten ein Absetzen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen berichtet und Dosisreduktionen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 6,3 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, gehörten COVID-19-Pneumonie sowie COVID-19. Die Nebenwirkung, die zur Dosisreduktion führte, war Neutropenie.

Von den 297 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandelt wurden, wurde bei 42,8 % der Patienten ein Absetzen von Calquence aufgrund von Nebenwirkungen berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten COVID-19, COVID-19-Pneumonie, Neutropenie und Pneumonie. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 10,1 % der Patienten berichtet. Zu diesen Hauptnebenwirkungen gehörten Neutropenie und Übelkeit.

Ältere Patienten

Von den 1478 Patienten in klinischen Studien, die mit der Calquence-Monotherapie behandelt wurden, waren 42 % älter als 65 Jahre und jünger als 75 Jahre und 20,6 % waren 75 Jahre alt oder älter. Im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Von den 223 Patienten in klinischen Studien, die mit Calquence in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, waren 47 % älter als 65 Jahre und jünger als 75 Jahre und 26 % waren 75 Jahre alt

oder älter. Im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Von den 291 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, waren 28,9 % älter als 65 Jahre und jünger als 75 Jahre und 4,5 % waren 75 Jahre alt oder älter. Im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Von den 284 Patienten, die mit Calquence in Kombination mit Venetoclax und Obinutuzumab behandelt wurden, waren 24 % älter als 65 Jahre und jünger als 75 Jahre und 6,3 % waren 75 Jahre alt oder älter. Im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Blutungen

Schwere Blutungsereignisse, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, einige mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Diese Ereignisse traten sowohl bei Patienten mit als auch ohne Thrombozytopenie auf. Insgesamt handelte es sich bei den Blutungsereignissen um weniger schwere Ereignisse, einschließlich Hämatome und Petechien (siehe Abschnitt 4.8).

Der Mechanismus für die Blutungsereignisse ist nicht vollständig geklärt.

Patienten, die antithrombotische Wirkstoffe erhalten, haben möglicherweise ein erhöhtes Blutungsrisiko.
Antithrombotische Wirkstoffe sollten mit Vorsicht angewendet werden. Eine zusätzliche Überwachung auf Anzeichen einer Blutung sollte in Betracht gezogen werden, wenn eine gleichzeitige Anwendung medizinisch notwendig ist. Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit Calquence angewendet werden.

Der Nutzen und das Risiko einer Unterbrechung der Calquence-Behandlung für mindestens 3 Tage vor und nach einem chirurgischen Eingriff sollte abgewogen werden.

Infektionen

Schwerwiegende Infektionen (hervorgerufen durch Bakterien, Viren oder Pilze), einschließlich Ereignisse mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Diese Infektionen traten vorwiegend bei Nichtvorhandensein von Neutropenie auf, wobei eine neutropenische Infektion bei 10,1 % der Patienten, die eine Monotherapie erhielten, und bei 26,8 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, berichtet wurde. Infektionen aufgrund von Reaktivierungen des Hepatitis-B-Virus (HBV) und Herpes-Zoster-Virus (HZV) sowie Aspergillosen und progressive multifokale Leukoenzephalopathien (PML) traten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Virus-Reaktivierung

Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung wurden bei Patienten, die Calquence erhielten, berichtet. Der Hepatitis-B-Virus(HBV)-Status sollte vor Beginn der Behandlung mit Calquence bestimmt werden. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollte vor Behandlungsbeginn ein Spezialist für Lebererkrankungen konsultiert werden. Der Patient sollte gemäß den lokalen medizinischen Standards überwacht und behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Nach Anwendung von Calquence bei Patienten mit vorangegangener oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), auch mit tödlichem Ausgang, berichtet. Bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen sollten Ärzte bei der Differenzialdiagnose eine PML in Betracht ziehen. Bei Verdacht auf eine PML sollten entsprechende diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung mit Calquence unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn Zweifel bestehen, sollten eine Überweisung an einen Neurologen und entsprechende diagnostische Verfahren für den Nachweis einer PML, einschließlich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf JC- Virus-DNA und wiederholte neurologische Untersuchungen in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ist eine Prophylaxe gemäß Behandlungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Zytopenien

Therapiebedingte Zytopenien des Grades 3 oder 4 einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Wenn medizinisch indiziert, sollte eine Kontrolle des großen Blutbildes erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Sekundär auftretende Primärtumoren

Sekundär auftretende Primärtumoren, einschließlich Hautkrebs und weißer Hautkrebs, traten bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Hautkrebs wurde häufig berichtet. Die Patienten sollten auf das Auftreten von Hautkrebs überwacht und auf Sonnenschutz hingewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Vorhofflimmern

Vorhofflimmern/-flattern trat bei Patienten mit hämatologischen Malignomen auf, die mit Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Patienten sollten auf Symptome von Vorhofflimmern und Vorhofflattern überwacht werden (z. B. Palpitationen, Schwindel, Synkope, Brustschmerz, Dyspnoe). Bei medizinischer Indikation sollte ein EKG abgeleitet werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.2). Bei Patienten, die ein Vorhofflimmern unter der Therapie mit Calquence entwickeln, sollte eine sorgfältige Überprüfung des Risikos für eine thromboembolische Erkrankung vorgenommen werden. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine thromboembolische Erkrankung sollten eine engmaschig kontrollierte Behandlung mit Antikoagulanzien und alternative Behandlungsoptionen zu Calquence in Betracht gezogen werden.

Tumorlyse-Syndrom

Im Rahmen der Calquence-Therapie wurde über Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für TLS vermutet wird (z. B. Vorhandensein einer großen Tumormasse zu Beginn der Behandlung), sollten im Hinblick auf ein mögliches TLS-Risiko beurteilt und bei entsprechender klinischer Indikation engmaschig überwacht werden.

Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis wurde bei Patienten berichtet, die mit Calquence in Kombination mit Bendamustin und Rituximab bei MCL behandelt wurden. Die Patienten sollten auf Atemwegssymptome, die auf ILD/Pneumonitis hindeuten (z. B. Husten, Dyspnoe oder Hypoxie), überwacht und ILD/Pneumonitis sollte bei entsprechender klinischer Indikation behandelt werden.

Andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren und Calquence kann zu einer gesteigerten Acalabrutinib-Exposition und somit zu einem höheren Risiko für eine Toxizität führen. Umgekehrt kann eine gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren zu einer verminderten Acalabrutinib-Exposition und somit zu einem Risiko mangelnder Wirksamkeit führen. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden. Werden diese Inhibitoren kurzzeitig eingesetzt (z. B.
Antiinfektiva für bis zu sieben Tage), sollte die Behandlung mit Calquence unterbrochen werden. Bei der Anwendung eines mäßig starken CYP3A-Inhibitors sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren sollte wegen des Risikos mangelnder Wirksamkeit vermieden werden.

Calquence enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit werden hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Enzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Beide Substanzen sind Substrate des P-gp und des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib erhöhen können

CYP3A-/P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-/P-gp-Inhibitors (200 mg Itraconazol einmal täglich für 5 Tage) erhöhte die Cmax und AUC von Acalabrutinib bei gesunden Probanden (n = 17) um das 3,9- bzw. 5,0-Fache.

Eine gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Falls die starken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Conivaptan, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ritonavir, Telaprevir, Posaconazol, Voriconazol) kurzzeitig angewendet werden, sollte die Behandlung mit Calquence unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Gabe moderater CYP3A-Inhibitoren (400 mg Fluconazol als Einzeldosis oder 200 mg Isavuconazol in wiederholter Dosis für 5 Tage) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax und die AUC von Acalabrutinib um das 1,4-Fache bis 2-Fache, wohingegen die Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten ACP-5862 um das 0,65-Fache bis 0,88-Fache bezogen auf die alleinige Gabe von Acalabrutinib abnahmen. In Kombination mit moderaten CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib verringern können

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors (600 mg Rifampicin einmal täglich für 9 Tage) verringerte die Cmax und AUC von Acalabrutinib bei gesunden Probanden (n = 24) um 68 % bzw.
77 %.

Eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit starker Induktion der CYP3A-Aktivität (z. B.
Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut, welches möglicherweise die Plasmakonzentration von Acalabrutinib unvorhersehbar senken kann, sollte vermieden werden.

Arzneimittel zur Reduzierung der Magensäure

Die Löslichkeit von Acalabrutinib verringert sich bei steigendem pH-Wert. Die gleichzeitige Anwendung von Acalabrutinib und einem Antazidum (1 g Calciumcarbonat) verringerte die AUC von Acalabrutinib bei gesunden Probanden um 53 %. Die gleichzeitige Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (40 mg Omeprazol für 5 Tage) führte zu einer Verringerung der AUC von Acalabrutinib um 43 %.

Falls eine Behandlung mit einem Magensäure-reduzierenden Arzneimittel erforderlich ist, sollten Antazida (z. B. Calciumcarbonat) oder H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Ranitidin oder Famotidin) in Betracht gezogen werden. Bei Anwendung zusammen mit Antazida sollten die Arzneimittel im Abstand

von mindestens 2 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Anwendung mit H2-Rezeptorantagonisten sollte Calquence 2 Stunden vor (oder 10 Stunden nach) dem H2-Rezeptorantagonisten eingenommen werden.
Aufgrund der langanhaltenden Wirkung von Protonenpumpenhemmern ist auch bei einem zeitlichen Abstand zwischen den Dosierungen eine Wechselwirkung mit Calquence nicht auszuschließen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Calquence verändert werden können

CYP3A-Substrate

Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Acalabrutinib ein Inhibitor von CYP3A4 auf Darmebene ist und die Exposition von CYP3A4-Substraten, die empfindlich auf den CYP3A-Stoffwechsel im Darm reagieren, erhöhen kann. Vorsicht ist geboten, wenn Acalabrutinib zusammen mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B.
Cyclosporin, Ergotamin, Pimozid) angewendet wird.

Auswirkungen von Acalabrutinib auf CYP1A2-Substrate

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Acalabrutinib CYP1A2 induziert. Die gleichzeitige Anwendung von Acalabrutinib und CYP1A2-Substraten (z. B. Theophyllin, Koffein) kann zur Verringerung der Exposition dieser Substrate führen.

Auswirkungen von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten ACP-5862 auf
Arzneimitteltransportsysteme

Acalabrutinib erhöht möglicherweise die Exposition gleichzeitig angewendeter BCRP-Substrate (z. B.
Methotrexat) durch Inhibition von BCRP im Darm (siehe Abschnitt 5.2). Um die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen im Verdauungstrakt zu verringern, sollten oral verabreichte BCRP-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, wie z. B. Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach Acalabrutinib eingenommen werden.

ACP-5862 erhöht möglicherweise die Exposition gleichzeitig angewendeter MATE1-Substrate (z. B.
Metformin) durch eine Inhibition von MATE1 (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von MATE1 abhängt (z. B. Metformin), sollten auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition gegenüber dem Begleitmedikament während der Anwendung von Calquence überwacht werden.

Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit werden hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Enzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Beide Substanzen sind Substrate des P-gp und des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib erhöhen können

CYP3A-/P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-/P-gp-Inhibitors (200 mg Itraconazol einmal täglich für 5 Tage) erhöhte die Cmax und AUC von Acalabrutinib bei gesunden Probanden (n = 17) um das 3,9- bzw. 5,0-Fache.

Eine gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Falls die starken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Conivaptan, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ritonavir, Telaprevir, Posaconazol, Voriconazol) kurzzeitig angewendet werden, sollte die Behandlung mit Calquence unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Gabe moderater CYP3A-Inhibitoren (400 mg Fluconazol als Einzeldosis oder 200 mg Isavuconazol in wiederholter Dosis für 5 Tage) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax und die AUC von Acalabrutinib um das 1,4-Fache bis 2-Fache, wohingegen die Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten ACP-5862 um das 0,65-Fache bis 0,88-Fache bezogen auf die alleinige Gabe von Acalabrutinib abnahmen. In Kombination mit moderaten CYP3A-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Acalabrutinib verringern können

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors (600 mg Rifampicin einmal täglich für 9 Tage) verringerte die Cmax und AUC von Acalabrutinib bei gesunden Probanden (n = 24) um 68 % bzw.
77 %.

Eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit starker Induktion der CYP3A-Aktivität (z. B.
Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut, welches möglicherweise die Plasmakonzentration von Acalabrutinib unvorhersehbar senken kann, sollte vermieden werden.

Arzneimittel zur Reduzierung der Magensäure

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Acalabrutinib beobachtet, wenn eine Tablette mit 100 mg Acalabrutinib gleichzeitig mit einem Protonenpumpeninhibitor (Rabeprazol 20 mg zweimal täglich für 3 Tage) eingenommen wurde.
Acalabrutinib-Tabletten können gleichzeitig mit Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) eingenommen werden, im Gegensatz zu Acalabrutinib-Kapseln, die bei gleichzeitiger Einnahme mit säurereduzierenden Wirkstoffen eine verminderte Aufnahme zeigen.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Calquence verändert werden können

CYP3A-Substrate

Auf der Grundlage von In-vitro-Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Acalabrutinib ein Inhibitor von CYP3A4 auf Darmebene ist und die Exposition von CYP3A4-Substraten, die empfindlich auf den CYP3A-Stoffwechsel im Darm reagieren, erhöhen kann. Vorsicht ist geboten, wenn Acalabrutinib zusammen mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B.
Cyclosporin, Ergotamin, Pimozid) angewendet wird.

Auswirkungen von Acalabrutinib auf CYP1A2-Substrate

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Acalabrutinib CYP1A2 induziert. Die gleichzeitige Anwendung von Acalabrutinib und CYP1A2-Substraten (z. B. Theophyllin, Koffein) kann zur Verringerung der Exposition dieser Substrate führen.

Auswirkungen von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten ACP-5862 auf
Arzneimitteltransportsysteme

Acalabrutinib erhöht möglicherweise die Exposition gleichzeitig angewendeter BCRP-Substrate (z. B.
Methotrexat) durch Inhibition von BCRP im Darm (siehe Abschnitt 5.2). Um die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen im Verdauungstrakt zu verringern, sollten oral verabreichte BCRP-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, wie z. B. Methotrexat, mindestens 6 Stunden vor oder nach Acalabrutinib eingenommen werden.

ACP-5862 erhöht möglicherweise die Exposition gleichzeitig angewendeter MATE1-Substrate (z. B.
Metformin) durch eine Inhibition von MATE1 (siehe Abschnitt 5.2). Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren Disposition von MATE1 abhängt (z. B. Metformin), sollten auf Anzeichen einer veränderten Verträglichkeit infolge einer erhöhten Exposition gegenüber dem Begleitmedikament während der Anwendung von Calquence überwacht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung mit Calquence nicht schwanger zu werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur unzureichende Daten zur Anwendung von Acalabrutinib bei schwangeren Frauen vor. Auf Grundlage von Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien kann ein Risiko für den Fötus durch eine Acalabrutinib-Exposition während der Schwangerschaft bestehen. Dystokie (schwieriger

oder langwieriger Geburtsverlauf) wurde in einer Studie an Ratten beobachtet und die Verabreichung an trächtige Kaninchen war mit einem verminderten fötalen Wachstum verbunden (siehe Abschnitt 5.3).

Calquence sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Acalabrutinib.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Acalabrutinib beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Es liegen keine Daten darüber vor, ob sich Acalabrutinib auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion auswirkt.
Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit fanden sich in der Milch laktierender Ratten. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillenden Müttern wird geraten, während der Behandlung mit Calquence und 2 Tage nach Erhalt der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Calquence auf die Fertilität beim Menschen vor. In einer nicht-klinischen Studie mit Acalabrutinib an männlichen und weiblichen Ratten wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf Fertilitätsparameter beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Calquence hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Acalabrutinib wurde jedoch über Fatigue und Schwindel berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Acalabrutinib und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine entsprechende symptomatische Behandlung muss eingeleitet werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:
L01EL02.

Wirkmechanismus

Acalabrutinib ist ein selektiver Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor. BTK ist ein Signalmolekül im Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (BCR) und des Zytokin-Rezeptors. In B-Zellen führt die BTK- Signalübertragung zum Überleben und zur Proliferation von B-Zellen und ist für die Adhäsion, Migration und Chemotaxis der Zellen erforderlich.

Acalabrutinib und sein aktiver Metabolit, ACP-5862, bilden eine kovalente Bindung mit einem Cystein- Rest im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer irreversiblen Inaktivierung der BTK mit minimalen Off- Target-Interaktionen führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die eine Dosis von 100 mg Acalabrutinib zweimal täglich erhielten, wurde im peripheren Blut eine mediane BTK-Bindung im Steady-State von ≥ 95 % über 12 Stunden aufrechterhalten, wodurch eine Inaktivierung von BTK über das gesamte empfohlene Dosisintervall erzielt wurde.

Kardiale Elektrophysiologie

Der Einfluss von Acalabrutinib auf das QTc-Intervall wurde bei 46 gesunden männlichen und weiblichen Probanden in einer umfassenden, randomisierten, doppelblinden QT-Studie mit Placebo und einer positiven Kontrollgruppe untersucht. Bei einer supratherapeutischen Dosis, dem 4-Fachen der maximal empfohlenen Dosis, verlängerte Calquence das QT/QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß (d. h. nicht größer als oder gleich 10 ms) (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.3).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Patienten mit zuvor unbehandelter CLL

Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab bei zuvor unbehandelter CLL wurde in einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten Phase-3-Studie (ELEVATE-TN) mit 535 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten Calquence plus Obinutuzumab, Calquence-Monotherapie oder Obinutuzumab plus Chlorambucil. In die Studie ELEVATE-TN wurden Patienten ab einem Alter von 65 Jahren und Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit Begleiterkrankungen aufgenommen. 27,9 % der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance (CrCl) < 60 ml/min. Von den Patienten im Alter < 65 Jahren hatten 16,1 % einen medianen CIRS-G- Score (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics, kumulativer Krankheitsbewertungs-Score für die Geriatrie) von 8. Die Anwendung von Antithrombotika war in der Studie erlaubt. Patienten, bei denen Antikoagulation mit Warfarin oder äquivalenten Vitamin-K-Antagonisten erforderlich war, waren ausgeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 auf 3 Arme randomisiert und erhielten:

Die Pharmakokinetik (PK) von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit B-Zell-Malignomen untersucht. Acalabrutinib weist Dosis- Proportionalität auf. Sowohl Acalabrutinib als auch ACP-5862 weisen eine annähernd lineare PK in einem Dosisbereich von 75 bis 250 mg auf. Populationsbezogene pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass die PK von Acalabrutinib und ACP-5862 bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell- Malignomen ähnlich ist. Bei der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich bei Patienten mit B-Zell-Malignomen (einschließlich CLL) betrug der geometrische Mittelwert der Fläche pro Tag unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (area under curve, AUC24h) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) für Acalabrutinib im Steady-State 1679 ng•h/ml bzw. 438 ng/ml und für ACP-5862 jeweils 4166 ng•h/ml bzw. 446 ng/ml.

Resorption

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) betrug bei Acalabrutinib 0,5–1,5 Stunden und bei ACP-5862 1,0 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Calquence betrug 25 %.

Einfluss von Nahrung auf Acalabrutinib

Bei gesunden Probanden führte die Gabe einer Einzeldosis von 75 mg Acalabrutinib mit einer fettreichen, kalorienreichen Nahrung (etwa 918 Kalorien, 59 g Kohlenhydrate, 59 g Fett und 39 g Protein) zu keiner Veränderung der mittleren AUC im Vergleich zu einer Dosierung auf nüchternen Magen. Die resultierende Cmax verringerte sich um 69 % und die Tmax verzögerte sich um 1-2 Stunden.

Verteilung

Die reversible Bindung an humanes Plasmaprotein betrug bei Acalabrutinib 99,4 % und bei ACP-5862 98,8 %. Das mittlere Blut/Plasma-Verhältnis in vitro betrug 0,8 für Acalabrutinib und 0,7 für ACP-5862.
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) betrug für Acalabrutinib etwa 34 l.

Biotransformation/Metabolisierung

Die Pharmakokinetik (PK) von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit B-Zell-Malignomen untersucht. Acalabrutinib weist Dosis- Proportionalität auf. Sowohl Acalabrutinib als auch ACP-5862 weisen eine annähernd lineare PK in einem Dosisbereich von 75 bis 250 mg auf. Populationsbezogene pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass die PK von Acalabrutinib und ACP-5862 bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell- Malignomen ähnlich ist. Bei der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich bei Patienten mit B-Zell-Malignomen (einschließlich CLL) betrug der geometrische Mittelwert der Fläche pro Tag unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (area under curve, AUC24h) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) für Acalabrutinib im Steady-State 1679 ng•h/ml bzw. 438 ng/ml und für ACP-5862 jeweils 4166 ng•h/ml bzw. 446 ng/ml.

Es wurde nachgewiesen, dass Calquence-Tabletten und Calquence-Kapseln bioäquivalent sind.
Calquence-Tabletten enthalten Acalabrutinibmaleat, ein Salz des Acalabrutinibs, das eine bessere

Löslichkeit bei höheren pH-Werten aufweist als die Acalabrutinib-Base, die der wirksame Bestandteil der Calquence-Kapseln ist. Calquence-Tabletten werden daher in Kombination mit säurereduzierenden Wirkstoffen besser resorbiert.

Resorption

Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) betrug bei Acalabrutinib 0,2–3,0 Stunden und bei ACP-5862 0,5–4,0 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Calquence betrug 25 %.

Einfluss von Nahrung auf Acalabrutinib

Bei gesunden Probanden führte die Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Acalabrutinib als Tablette mit einer fettreichen, kalorienreichen Nahrung (etwa 918 Kalorien, 59 g Kohlenhydrate, 59 g Fett und 39 g Protein) zu keiner Veränderung der mittleren AUC im Vergleich zu einer Dosierung auf nüchternen Magen. Die resultierende Cmax verringerte sich um 54 % und die Tmax verzögerte sich um 1-2 Stunden.

Verteilung