Valproinsäure

Hepatotoxizität

Allgemeinbevölkerung: Bei Patienten, die Valproat und seine Derivate erhielten, ist Leberversagen mit tödlichem Ausgang aufgetreten. Diese Ereignisse traten in der Regel in den ersten sechs Behandlungsmonaten auf. Einer schwerwiegenden oder tödlichen Hepatotoxizität können unspezifische Symptome wie Unwohlsein, Schwäche, Lethargie, Gesichtsödem, Anorexie und Erbrechen vorausgehen. Bei Patienten mit Epilepsie kann es außerdem zu einem Verlust der Anfallskontrolle kommen. Die Patienten sollten engmaschig auf das Auftreten dieser Symptome überwacht werden. Leberfunktionstests im Serum sollten vor Therapiebeginn und danach in häufigen Abständen durchgeführt werden, insbesondere während der ersten sechs Monate [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].

Kinder unter zwei Jahren haben ein erheblich erhöhtes Risiko, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln, insbesondere solche, die mehrere Antikonvulsiva erhalten, solche mit angeborenen Stoffwechselstörungen, solche mit schweren Anfallsleiden in Verbindung mit geistiger Behinderung und solche mit organischen Hirnerkrankungen. Wenn valproinsäurehaltige Arzneimittel in dieser Patientengruppe angewendet werden, sollten sie mit äußerster Vorsicht und als Monotherapie angewendet werden. Der Nutzen der Therapie sollte gegen die Risiken abgewogen werden. Die Inzidenz tödlicher Hepatotoxizität nimmt in zunehmend älteren Patientengruppen erheblich ab.

Patienten mit mitochondrialer Erkrankung: Bei Patienten mit hereditären neurometabolischen Syndromen, die durch DNA-Mutationen im Gen der mitochondrialen DNA-Polymerase γ (POLG) verursacht werden (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom), besteht ein erhöhtes Risiko für valproatinduziertes akutes Leberversagen und daraus resultierende Todesfälle. Valproic acid oral solution ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch POLG-Mutationen verursacht werden, sowie bei Kindern unter zwei Jahren, bei denen klinisch der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung besteht [siehe Gegenanzeigen (4)]. Bei Patienten über zwei Jahren, bei denen klinisch der Verdacht auf eine hereditäre mitochondriale Erkrankung besteht, sollte Valproic acid oral solution nur angewendet werden, nachdem andere Antikonvulsiva versagt haben. Diese ältere Patientengruppe sollte während der Behandlung mit Valproic acid oral solution durch regelmäßige klinische Untersuchungen und Leberfunktionstests im Serum engmaschig auf die Entwicklung einer akuten Leberschädigung überwacht werden. Ein Screening auf POLG-Mutationen sollte entsprechend der aktuellen klinischen Praxis durchgeführt werden [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.1)].

Fetales Risiko

Valproat kann schwere angeborene Fehlbildungen verursachen, insbesondere Neuralrohrdefekte (z. B. Spina bifida). Darüber hinaus kann Valproat nach einer Exposition in utero zu verminderten IQ-Werten und neurologischen Entwicklungsstörungen führen.

Valproat ist daher zur Migräneprophylaxe bei schwangeren Frauen und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert [siehe Gegenanzeigen (4)]. Valproat sollte nicht zur Behandlung von Frauen mit Epilepsie oder bipolarer Störung angewendet werden, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, es sei denn, andere Arzneimittel haben keine ausreichende Symptomkontrolle erbracht oder sind anderweitig nicht akzeptabel.

Valproat sollte einer Frau im gebärfähigen Alter nicht verabreicht werden, es sei denn, andere Arzneimittel haben keine ausreichende Symptomkontrolle erbracht oder sind anderweitig nicht akzeptabel. In solchen Situationen sollte eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.2, 5.3, 5.4)].

Für Patienten ist ein Medication Guide verfügbar, der die Risiken von Valproat beschreibt [siehe Informationen zur Patientenberatung (17)].

Pankreatitis

Bei Kindern und Erwachsenen, die Valproat erhielten, wurde über Fälle lebensbedrohlicher Pankreatitis berichtet. Einige der Fälle wurden als hämorrhagisch mit rascher Progression von den ersten Symptomen bis zum Tod beschrieben. Fälle wurden sowohl kurz nach Beginn der Anwendung als auch nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Patienten und Erziehungsberechtigte sollten darauf hingewiesen werden, dass Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und/oder Anorexie Symptome einer Pankreatitis sein können, die eine umgehende ärztliche Abklärung erfordern. Wird eine Pankreatitis diagnostiziert, sollte Valproat in der Regel abgesetzt werden. Eine alternative Behandlung der Grunderkrankung sollte entsprechend der klinischen Indikation eingeleitet werden [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen (5.5)].