Linagliptin/Metforminhydrochlorid: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Jentadueto wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle:
- bei Patienten, bei denen Metformin in der höchsten vertragenen Dosis allein den Blutzucker nicht ausreichend senkt
- in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes einschließlich Insulin bei Patienten, bei denen der Blutzucker mit Metformin und diesen Arzneimitteln nicht ausreichend gesenkt wird
- bei Patienten, die bereits mit der Kombination von Linagliptin und Metformin in getrennten Tabletten behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

Dosierung
Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)
Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Jentadueto sollte individuell auf Basis des bisherigen Behandlungsschemas des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit festgelegt werden, ohne die empfohlene Tageshöchstdosis von 5 mg Linagliptin plus 2 000 mg Metforminhydrochlorid zu überschreiten.

Patienten, die mit der maximal verträglichen Dosis einer Metformin-Monotherapie unzureichend eingestellt sind Die übliche Anfangsdosis von Jentadueto sollte bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend eingestellt ist, Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg Gesamttagesdosis) plus die bisher eingenommene Metformin-Dosis enthalten.

Patienten, die von einer gleichzeitigen Anwendung von Linagliptin und Metformin umgestellt werden Bei den Patienten, die von einer gleichzeitigen Anwendung von Linagliptin und Metformin umgestellt werden, sollte die Umstellung auf Jentadueto initial mit den bisher eingenommenen Dosierungen von Linagliptin und Metformin erfolgen.

Patienten, die mit einer Zweifachtherapie, bestehend aus der maximal verträglichen Dosis Metformin und einem Sulfonylharnstoff, unzureichend eingestellt sind Die Dosierung von Jentadueto sollte Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisher eingenommenen Dosis entspricht, enthalten. Bei Anwendung von Linagliptin plus Metforminhydrochlorid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die unter der Zweifachtherapie mit Insulin und der maximal verträglichen Dosis von Metformin unzureichend eingestellt sind Die Dosierung von Jentadueto sollte Linagliptin in einer Dosierung von 2,5 mg zweimal täglich (5 mg Gesamttagesdosis) und eine Metformin-Dosis, die etwa der bisher eingenommenen Dosis entspricht, enthalten. Bei Anwendung von Linagliptin plus Metforminhydrochlorid in Kombination mit Insulin kann eine niedrigere Insulin-Dosis erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Für unterschiedliche Dosierungen von Metformin ist Jentadueto in den Stärken 2,5 mg Linagliptin plus 850 mg Metforminhydrochlorid sowie 2,5 mg Linagliptin plus 1 000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Da Metformin renal eliminiert wird, sollte Jentadueto mit zunehmendem Alter der Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist angezeigt, um, insbesondere bei älteren Patienten, eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nierenfunktionsstörung
Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.
Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.
Falls keine angemessene Stärke von Jentadueto erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.

Tabelle 1:
Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

GFR ml/min

Metformin
Linagliptin
60-89
Die maximale Tagesdosis beträgt 3 000 mg.
Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in
Betracht gezogen werden.

Keine Dosisanpassung
45-59
Die maximale Tagesdosis beträgt 2 000 mg.
Die Anfangsdosis beträgt höchstens die
Hälfte der Maximaldosis.

Keine Dosisanpassung
30-44
Die maximale Tagesdosis beträgt 1 000 mg.
Die Anfangsdosis beträgt höchstens die
Hälfte der Maximaldosis.

Keine Dosisanpassung
< 30

Metformin ist kontraindiziert.
Keine Dosisanpassung

Leberfunktionsstörung
Jentadueto wird aufgrund des Wirkstoffs Metformin nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Zur Anwendung von Jentadueto bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche
Eine klinische Studie zeigte keine Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Daher wird die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Linagliptin nicht empfohlen. Linagliptin wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren nicht untersucht.

Art der Anwendung
Jentadueto sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Metformin assoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren.
Alle Patienten sollten ihre Diät fortsetzen und dabei die Kohlenhydrataufnahme angemessen über den Tag verteilen. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät beibehalten.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt.
Jedoch sollte keine doppelte Dosis zur gleichen Zeit eingenommen werden. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose).
• Diabetisches Präkoma.
• Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min).
• Akute Erkrankungen mit einer möglichen Veränderung der Nierenfunktion wie: Dehydratation, schwere Infektion, Schock.
• Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (insbesondere akute Erkrankungen oder die Verschlechterung chronischer Erkrankungen), wie: dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock.
• Leberfunktionsstörung, akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe Abschnitt 4.5).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich (oder der bioäquivalenten Anwendung von 5 mg einmal täglich) in Kombination mit Metformin wurde bei mehr als 6 800 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus bewertet. In placebokontrollierten Studien wurden über 1 800 Patienten über einen Zeitraum von ≥ 12/24 Wochen mit der therapeutischen Dosis von Linagliptin 2,5 mg zweimal täglich (oder der bioäquivalenten Anwendung von Linagliptin 5 mg einmal täglich) in Kombination mit Metformin behandelt.

Die gepoolte Analyse der sieben placebokontrollierten Studien zeigte, dass die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten vergleichbar war mit der bei Patienten, die 2,5 mg Linagliptin und Metformin erhielten (54,3 % versus 49,0 %). Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen fand bei Patienten unter Placebo und Metformin ähnlich oft statt wie bei Patienten unter Linagliptin und Metformin (3,8 % versus 2,9 %).

Die am häufigsten mit einer Kombinationstherapie aus Linagliptin plus Metformin berichtete Nebenwirkung war Diarrhö (1,6 %). Die Kombination aus Metformin plus Placebo ergab eine ähnlich hohe Häufigkeit (2,4 %).

Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn Jentadueto zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird (≥ 1 Fall pro 10 Patienten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die in allen klinischen Studien mit der Kombination aus Linagliptin + Metformin oder der Anwendung der Einzelsubstanzen (Linagliptin oder Metformin) in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nach Systemorganklassen aufgeführt. Bei Nebenwirkungen, die zuvor mit einem der einzelnen Wirkstoffe berichtetet wurden, könnte es sich um mögliche Nebenwirkungen von Jentadueto handeln, selbst wenn sie in klinischen Studien mit diesem Arzneimittel nicht beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2:
Nebenwirkungen, über die bei Patienten berichtet wurde, die Linagliptin+Metformin allein (als Einzelsubstanzen oder in Kombination) oder als Add-on-Therapie zu anderen antidiabetischen Therapien in klinischen Studien und nach Markteinführung erhielten

Systemorganklasse
Nebenwirkung
Häufigkeit der Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nasopharyngitis gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit
(z. B. Hyperreagibilität des Bronchialsystems) gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie1 sehr häufig
Laktatazidose§ sehr selten
Abnahme des Vitamin B12-Spiegels/Vitamin B12-
Mangel§, † häufig
Erkrankungen des Nervensystems

Schmeckstörung§ häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Appetit vermindert gelegentlich
Diarrhö häufig
Übelkeit häufig
Pankreatitis selten#
Erbrechen gelegentlich
Obstipation2 gelegentlich
Abdominalschmerz§ sehr häufig
Leber- und Gallenerkrankungen

Leberfunktionsstörungen2 gelegentlich
Hepatitis§ sehr selten
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes

Angioödem selten
Urtikaria selten
Erythem§ sehr selten
Ausschlag gelegentlich
Pruritus gelegentlich
Bullöses Pemphigoid selten#
Untersuchungen

Amylase erhöht gelegentlich
Lipase erhöht* häufig
* Auf der Grundlage von in klinischen Studien beobachteten Lipaseerhöhungen auf > 3 × ULN # Auf der Grundlage der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA), siehe auch unten § Nebenwirkungen, die unter Metformin als Monotherapie beobachtet wurden. Weitere Informationen siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Metformin.
†
Siehe Abschnitt 4.4
Bei der Kombination aus Jentadueto und Sulfonylharnstoff beobachtete Nebenwirkung Bei der Kombination aus Jentadueto und Insulin beobachtete Nebenwirkung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
Hypoglykämie
In einer Studie wurde Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff angewendet. Wurden Linagliptin und Metformin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet,

war Hypoglykämie das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis (23,9 % unter Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff und 16,0 % unter Placebo plus Metformin plus Sulfonylharnstoff).

Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin war Hypoglykämie das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis, trat jedoch mit einer vergleichbaren Rate auf, wenn Placebo und Metformin in Kombination mit Insulin angewendet wurden (29,5 % unter Linagliptin plus Metformin plus Insulin und 30,9 % unter Placebo plus Metformin plus Insulin), wobei die Rate schwerer (behandlungsbedürftiger) Episoden jeweils gering war (1,5 % und 0,9 %).

Sonstige Nebenwirkungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und verminderter Appetit und Abdominalschmerzen treten meistens während des Beginns der Behandlung mit Jentadueto oder Metforminhydrochlorid auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Zur Vorbeugung wird empfohlen, Jentadueto während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen. Auch eine langsame Steigerung der Dosis von Metforminhydrochlorid kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern.

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)
In der Studie CARMELINA wurden die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die aufgrund einer anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten (siehe Abschnitt 5.1). Die Studie umfasste 3 494 Patienten, die 5 mg Linagliptin erhielten, sowie 3 485 Patienten, die Placebo erhielten. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapie mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren gegeben. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei Patienten unter Linagliptin ähnlich wie bei Patienten unter Placebo. Die Sicherheitsdaten dieser Studie entsprachen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.

In der behandelten Population wurden von 3,0 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von 3,1 % der Patienten unter Placebo schwere (behandlungsbedürftige) hypoglykämische Ereignisse berichtet. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn einen Sulfonylharnstoff einnahmen, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 2,0 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 1,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn Insulin anwendeten, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 4,4 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 4,9 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie wurde von 0,3 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten eine adjudizierte akute Pankreatitis berichtet.

In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemphigoid berichtet.

Kinder und Jugendliche
Insgesamt zeigte sich in klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-2-Diabetes mellitus im Alter zwischen 10 und 17 Jahren ein Sicherheitsprofil von Linagliptin, das dem in der Erwachsenenpopulation ähnlich war.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Allgemein
Jentadueto sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes angewendet werden.

Hypoglykämie
Wenn Linagliptin zur Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (zusätzlich zu Metformin), lag die Inzidenz von Hypoglykämien über der von Placebo.

Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe und Insulin Hypoglykämien verursachen. Daher ist bei der Anwendung von Jentadueto in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin Vorsicht geboten. Eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulin-Dosis kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Hypoglykämie wurde weder mit Linagliptin noch mit Metformin oder einer Kombination aus Linagliptin plus Metformin als Nebenwirkung beobachtet. In klinischen Studien war die Inzidenzrate einer Hypoglykämie bei Patienten, die Linagliptin in Kombination mit Metformin oder nur Metformin einnahmen, verhältnismäßig niedrig.

Laktatazidose
Laktatazidose, eine sehr seltene, jedoch schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsaufnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.
Antihypertonika, Diuretika und NSARs), sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Erkrankung
Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syndrom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Metformin nicht empfohlen, da das Risiko einer Exazerbation der Laktatazidose und neurologischer Komplikationen besteht, was zu einer Verschlechterung der Krankheit führen könnte.

Treten nach der Einnahme von Metformin Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syndrom oder MIDD hindeuten, ist die Behandlung mit Metformin unverzüglich abzusetzen und eine sofortige diagnostische Untersuchung einzuleiten.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel
Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nierenfunktion
Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden (siehe Abschnitt 4.2). Metformin ist bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Herzfunktion
Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko, eine Hypoxie oder eine Nierenfunktionsstörung zu entwickeln. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann Jentadueto unter regelmäßiger Überwachung von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden.
Bei Patienten mit akuter und instabiler Herzinsuffizienz ist Jentadueto kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Chirurgische Eingriffe
Metformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Ältere Patienten
Patienten über 80 Jahre sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Typ-2-Diabetes Da Jentadueto Metformin enthält, sollte ein Patient, dessen Typ-2-Diabetes bereits gut eingestellt war, umgehend auf eine Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden, wenn unter Jentadueto seine Laborwerte auffällig werden oder bei ihm eine klinische Erkrankung auftritt, insbesondere wenn diese unklar oder unzureichend definiert ist. Dazu sind die Serum-Elektrolyte und -Ketone, der Blutzucker sowie, falls angezeigt, der pH-Wert des Blutes sowie der Laktat-, Pyruvat- und Metformin-Spiegel zu bestimmen. Sobald eine Azidose in jeglicher Form vorliegt, muss Jentadueto umgehend abgesetzt und es müssen andere geeignete korrektive Maßnahmen ergriffen werden.

Akute Pankreatitis
Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. In einer Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit (CARMELINA) mit einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde von 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und von 0,1 % der Patienten unter Placebo eine adjudizierte akute Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Jentadueto abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Jentadueto nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Bullöses Pemphigoid
Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von bullösem Pemphigoid beobachtet. In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und von keinem der Patienten unter Placebo ein bullöses Pemphigoid gemeldet. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Jentadueto abgesetzt werden.

Vitamin B12
Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen
Vitamin-B12-Spiegels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit Risikofaktoren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vitamin-B12-Mangel verursachen.
Bei Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel (wie z. B. bei Anämie oder Neuropathie) sollten die Vitamin-B12-Serumspiegel überwacht werden. Eine regelmäßige Vitamin-B12-Überwachung könnte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin- Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kontraindiziert ist. Eine geeignete Korrekturbehandlung für Vitamin-B12-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Allerdings liegen solche Studien für die einzelnen Wirkstoffe, d. h. Linagliptin und Metformin, vor. Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von Linagliptin und Metformin führte bei gesunden Probanden und Patienten nicht zu relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Linagliptin oder Metformin.

Linagliptin
In-vitro-Beurteilung von Wechselwirkungen
Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver sowie schwacher bis mäßiger mechanismusbasierter Inhibitor des CYP-Isoenzyms CYP3A4, weist jedoch keine hemmende Wirkung auf andere CYP-Isoenzyme auf. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.

Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und ein schwacher Hemmer des
P-Glykoprotein-vermittelten Transports von Digoxin. Ausgehend von diesen Ergebnissen und In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-Substraten hervorruft.

In-vivo-Beurteilung von Wechselwirkungen
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin
Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten lassen darauf schließen, dass das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

Metformin:
Die gleichzeitige Anwendung von mehrfachen Dosen von 850 mg Metforminhydrochlorid dreimal täglich mit 10 mg Linagliptin einmal täglich zeigte bei gesunden Probanden keine klinisch bedeutsame Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Sulfonylharnstoffe:
Die Steady-State-Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.

Ritonavir:
Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem wirksamen Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhte die AUC und Cmax von Linagliptin um etwa das 2- bzw. 3-Fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1 % der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4- bis 5-Fache erhöht. Simulationen von Steady-State-Plasmakonzentrationen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Rifampicin:
Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem wirksamen Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einer um 39,6 % und 43,8 %

verringerten AUC bzw. Cmax von Linagliptin im Steady State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30 % während des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoprotein und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel
In den unten beschriebenen klinischen Studien zeigte Linagliptin keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glyburid, Simvastatin, Warfarin, Digoxin oder oralen Kontrazeptiva. Dies belegt in vivo, dass Linagliptin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein und organischen Kationentransportern (Organic Cationic Transporter, OCT) hat.

Metformin:
Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher täglicher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg Metforminhydrochlorid, einem OCT-Substrat, zeigte keine relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von OCT-vermitteltem Transport.

Sulfonylharnstoffe:
Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) zeigte eine klinisch nicht relevante Verringerung sowohl der AUC- als auch der Cmax-Werte von Glibenclamid um 14 %. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten ebenso die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen (z. B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.

Digoxin:
Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher täglicher Dosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen Dosen von 0,25 mg Digoxin zeigte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Demnach ist Linagliptin in vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Transports.

Warfarin:
Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin zeigten keine Änderung der Pharmakokinetik von S(–)- oder R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendet wurde.

Simvastatin:
Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC von Simvastatin um 34 % und die Plasma-Cmax um 10 %.

Orale Kontrazeptiva:
Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin zeigte keine Veränderungen der
Steady-State-Pharmakokinetik von Levonorgestrel bzw. Ethinylestradiol.

Metformin
Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist
Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein Blutzucker häufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit dem zusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika.
Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Organische Kationentransporter (OCT)
Metformin ist ein Substrat für die beiden Transporter OCT1 und OCT2. Die gleichzeitige Anwendung von Metformin mit
- Inhibitoren von OCT1 (z. B. Verapamil) kann die Wirksamkeit von Metformin verringern.
- Induktoren von OCT1 (z. B. Rifampicin) kann die gastrointestinale Resorption und Wirksamkeit von Metformin verstärken.
- Inhibitoren von OCT2 (z. B. Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib, Isavuconazol) kann die renale Elimination von Metformin verringern und somit zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Metformin führen.
- Inhibitoren von OCT1 und OCT2 (z. B. Crizotinib, Olaparib) kann die Wirksamkeit und die renale Elimination von Metformin verändern.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, da sich die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zu ziehen, da Inhibitoren/Induktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Alkohol
Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Jodhaltige Kontrastmittel
Die Behandlung mit Jentadueto muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schwangerschaft
Die Anwendung von Linagliptin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Eine begrenzte Zahl vorliegender Daten lässt vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko angeborener Missbildungen assoziiert ist.
Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Nichtklinische Reproduktionsstudien zeigten keine additive teratogene Wirkung, die einer gleichzeitigen Anwendung von Linagliptin und Metformin zugeschrieben werden konnte.
Jentadueto sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, sollte die Behandlung mit Jentadueto unterbrochen und schnellstmöglich auf eine Therapie mit Insulin umgestellt werden, um das Risiko fetaler, mit auffälligen Blutzuckerwerten assoziierter Missbildungen zu senken.

Stillzeit
Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Metformin als auch Linagliptin in die Milch säugender Ratten übergehen. Metformin geht in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Jentadueto verzichtet

werden soll / die Behandlung mit Jentadueto zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Die Auswirkungen von Jentadueto auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen von Linagliptin auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Jentadueto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollten die Patienten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Jentadueto mit anderen Antidiabetika, die bekanntermaßen eine Hypoglykämie verursachen (z. B. Sulfonylharnstoffe), das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

Linagliptin
In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) nicht mit einem dosisabhängigen Anstieg an unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht. Es liegen keine Erfahrungen mit Dosen von mehr als 600 mg bei Menschen vor.

Metformin
Bei Dosen bis zu 85 g Metforminhydrochlorid wurde keine Hypoglykämie beobachtet. Jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Bei starker Überdosierung von Metforminhydrochlorid oder gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren kann es zu einer Laktatazidose kommen. Eine Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss stationär behandelt werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metforminhydrochlorid ist die Hämodialyse.

Behandlung
Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden, z. B.
Entfernen nicht resorbierter Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung des Patienten und bei Bedarf Einleiten klinischer Maßnahmen.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code:
A10BD11.

Jentadueto enthält eine Kombination zweier Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Linagliptin, ein Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP-4)-Inhibitor, und Metforminhydrochlorid, ein Vertreter der Substanzklasse der Biguanide.

Linagliptin
Wirkmechanismus
Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4), ein Enzym, das an der Inaktivierung der Inkretin-Hormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptide-1, glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden durch das Enzym DPP-4 schnell abgebaut. Beide Inkretin-Hormone sind an der physiologischen Regulierung der Glucosehomöostase beteiligt. Inkretine werden über den gesamten Tag in geringen Basalmengen abgegeben, wobei die Spiegel unmittelbar nach Nahrungsaufnahme ansteigen. GLP-1 und GIP erhöhen die Biosynthese von Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten. Des Weiteren verringert GLP-1 die Glucagon-Sekretion aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse und führt damit zu einer Reduktion der hepatischen Glucoseausschüttung.
Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP-4, was zu einer langanhaltenden Erhöhung der Konzentrationen aktiver Inkretine führt. Linagliptin steigert die Insulinausschüttung glucoseabhängig und senkt die Glucagon-Sekretion. Linagliptin hat damit eine insgesamt verbessernde Wirkung auf die Glucosehomöostase. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist in vitro eine > 10 000-fache Selektivität gegenüber DPP-8- oder DPP-9-Aktivität auf.

Metformin
Wirkmechanismus
Metforminhydrochlorid ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metforminhydrochlorid beruht vermutlich auf drei Mechanismen:

(1) Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese und der Glykogenolyse, (2) Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung, (3) Verzögerung der intestinalen Glucose-Resorption.

Metforminhydrochlorid stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase.
Metforminhydrochlorid erhöht die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen Glucosetransporter (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metforminhydrochlorid unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine positive Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischen Dosen in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen.
Metforminhydrochlorid führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterin-, des LDL-Cholesterin- und des Triglyzerid-Spiegels.

Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden belegten die Bioäquivalenz der Jentadueto Kombinationstabletten (Linagliptin/Metforminhydrochlorid) mit der gleichzeitigen Einnahme von Linagliptin und Metforminhydrochlorid als Einzeltabletten.

Die Gabe von Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg zusammen mit einer Mahlzeit führte zu keiner Veränderung der Gesamtexposition gegenüber Linagliptin. Unter Metformin gab es keine Veränderung der AUC. Jedoch sank die mittlere Peak-Serumkonzentration von Metformin um 18 % bei einer Gabe mit den Mahlzeiten. Die Peak-Serumkonzentration von Metformin wurde erst mit einer Verzögerung von 2 Stunden erreicht, wenn der Proband zuvor gegessen hatte. Diese Veränderungen sind vermutlich klinisch nicht relevant.

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Jentadueto beschrieben.

Linagliptin
Die Pharmakokinetik von Linagliptin wurde bei gesunden Probanden sowie Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden oder Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert, mit Plasmaspitzenkonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme.

Die Abnahme der Linagliptin-Plasmakonzentrationen erfolgt dreiphasig mit einer langen terminalen Halbwertszeit (die terminale Halbwertszeit von Linagliptin beträgt mehr als 100 Stunden). Dies hängt hauptsächlich mit der starken, sättigungsfähigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 zusammen und trägt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs bei. Wie durch die Einnahme mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin festgestellt wurde, beträgt die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin etwa 12 Stunden. Bei einmal täglicher Einnahme von 5 mg Linagliptin werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen nach der dritten Einnahme erreicht. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC von Linagliptin nach Dosen von 5 mg im Steady State um etwa 33 % an.