Fampridin: Fachinformation – Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Nebenwirkungen

Fampyra wird angewendet zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose (MS) mit Gehbehinderung (EDSS 4-7).

Fampridin ist verschreibungspflichtig und die Behandlung muss durch einen in der Behandlung von MS erfahrenen Arzt überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt je eine 10 mg Tablette zweimal täglich, im Abstand von 12 Stunden (eine Tablette morgens und eine Tablette abends). Fampridin darf nicht häufiger oder in höheren Dosen als empfohlen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Tabletten sind auf nüchternen Magen einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Versäumte Dosis

Das empfohlene Dosierschema sollte immer eingehalten werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Beginn und Beurteilung der Behandlung mit Fampyra

• Die Erstverordnung sollte auf zwei bis vier Wochen Therapie begrenzt sein, da ein klinischer Behandlungserfolg im Allgemeinen innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn mit Fampyra erkennbar sein sollte.
• Zur Beurteilung der Verbesserung nach zwei bis vier Wochen wird die Bewertung der Gehfähigkeit, z. B. durch die Durchführung des Timed 25 Foot Walk-Test (T25FW), oder die Anwendung der Bewertungsskala MSWS-12 (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale) empfohlen. Wenn keine Verbesserung beobachtet wird, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• Dieses Arzneimittel sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine positive Wirkung berichten.

Wiederholte Beurteilung der Behandlung mit Fampyra

Wenn der Arzt beobachtet, dass sich die Gehfähigkeit wieder verschlechtert, sollte er eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht ziehen und die Wirkung von Fampridin erneut bewerten (siehe oben). Die Neubewertung sollte ein Absetzen dieses Arzneimittels und eine Beurteilung der Gehfähigkeit umfassen. Fampridin sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine weiteren positiven Wirkungen auf das Gehen erfahren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel die Nierenfunktion überprüft werden. Zur Erkennung einer etwaigen Nierenfunktionsstörung wird bei älteren Patienten eine laufende Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Fampridin ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance < 50 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Fampyra ist zum Einnehmen.

Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden. Sie darf nicht geteilt, zerdrückt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten.

Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Patienten, die gegenwärtig an Krampfanfällen leiden.

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min).

Gleichzeitige Behandlung mit Fampyra und Inhibitoren des organischen Kationentransporters 2 (OCT2), wie z. B. Cimetidin.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Fampyra wurde in randomisierten kontrollierten klinischen Studien, in offenen Langzeitstudien und nach der Markteinführung beurteilt.

Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unter den Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die Fampridin in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste Inzidenz (bei ca. 12 % der Patienten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind untenstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit angegeben.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse
(SOC)
Nebenwirkung
Häufigkeitskategorie
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Harnwegsinfektion1
Influenza1
Nasopharyngitis1
Virusinfektion1
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaxie
Angioödem
Überempfindlichkeit
Gelegentlich
Gelegentlich
Gelegentlich
Psychiatrische Erkrankungen
Schlaflosigkeit
Angst
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl
Kopfschmerz
Gleichgewichtsstörung
Vertigo
Parästhesie
Tremor
Krampfanfall2
Trigeminusneuralgie3
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Gelegentlich
Gelegentlich
Herzerkrankungen
Palpitationen
Tachykardie
Häufig
Gelegentlich
Gefäßerkrankungen
Hypotonie4
Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe
Pharyngolaryngealschmerzen
Häufig
Häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Übelkeit
Erbrechen
Obstipation
Dyspepsie
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Ausschlag
Urtikaria
Gelegentlich
Gelegentlich
Sklelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen
Häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Asthenie
Brustkorbbeschwerden4
Häufig
Gelegentlich
1 Siehe Abschnitt 4.4.
2 Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4
3 Umfasst sowohl De-novo-Symptome als auch Exazerbation einer bestehenden Trigeminusneuralgie 4 Diese Symptome wurden im Rahmen einer Überempfindlichkeit beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit

Nach Markteinführung gab es Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie), die zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen auftraten:
Dyspnoe, Brustkorbbeschwerden, Hypotonie, Angioödem, Ausschlag und Urtikaria. Weitere Informationen zu Überempfindlichkeitsreaktionen sind in den Abschnitten 4.3 und 4.4 enthalten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Risiko für Krampfanfälle

Die Behandlung mit Fampridin erhöht das Risiko für Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel muss bei Vorliegen von Faktoren, die die Krampfanfallsschwelle herabsetzen können, mit Vorsicht angewandt werden.

Fampridin muss bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, abgesetzt werden.

Nierenfunktionsstörung

Fampridin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit Nierenfunktionsstörung haben höhere Plasmakonzentrationen, die zu vermehrten unerwünschten Reaktionen, insbesondere zu neurologischen Wirkungen, führen. Die Bestimmung der Nierenfunktion vor der Behandlung und ihre regelmäßige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patienten empfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Fampyra Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung verordnet wird oder Patienten, die Arzneimittel anwenden, die OCT2-Substrate sind, wie z.B. Carvedilol, Propranolol und Metformin.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Markteinführung gab es Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktion), wobei der Großteil dieser Fälle in der ersten Behandlungswoche auftrat. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte. Bei Auftreten einer anaphylaktischen oder sonstigen schweren allergischen Reaktion sollte dieses Arzneimittel abgesetzt und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Fampridin ist bei Patienten mit kardiovaskulären Rhythmusstörungen und sinuatrialen oder atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen mit Vorsicht anzuwenden (diese Wirkungen sind bei einer Überdosierung zu beobachten). Für diese Patientengruppe liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit vor.

Das vermehrte Auftreten von Schwindel und Gleichgewichtsstörungen unter Fampridin kann zu einem erhöhten Sturzrisiko führen. Patienten sollten bei Bedarf Gehhilfen benutzen.

In klinischen Studien wurden bei 2,1 % der Patienten unter Fampyra niedrige Leukozytenzahlen festgestellt, verglichen mit 1,9 % der Patienten unter Placebo. Ferner wurden in den klinischen Studien Infektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine erhöhte Infektionsrate sowie eine Beeinträchtigung der Immunantwort können nicht ausgeschlossen werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca.
60 % ausmacht (siehe Abschnitt 5.2). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridin verantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2- Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und es wird vor gleichzeitiger Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt (siehe Abschnitt 4.4).

Interferon: Fampridin wurde gleichzeitig mit Interferon-beta angewendet, ohne dass pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden.

Baclofen: Fampridin wurde gleichzeitig mit Baclofen angewendet, ohne dass pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fampridin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Fampridin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fampridin beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht.
Die Anwendung von Fampyra während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Maschinen

Fampyra hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8).

Symptome

Akute Symptome einer Überdosierung mit Fampridin entsprachen einer Erregung des zentralen Nervensystems und schlossen Verwirrtheit, Zittern, Diaphorese, Krampfanfälle und Amnesie ein.

Das Zentralnervensystem betreffende Nebenwirkungen, die bei hohen Dosen von 4-Aminopyridin auftraten, waren Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Status epilepticus, unwillkürliche und choreoathetoide Bewegungen. Andere Nebenwirkungen bei hohen Dosen waren Herzrhythmusstörungen (beispielsweise supraventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) und ventrikuläre Tachykardie als Folge einer möglichen QT-Verlängerung. Es liegen auch Berichte über Hypertonie vor.

Behandlung

Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben, sollten unterstützend behandelt werden.
Wiederholte Krampfanfälle sollten mit Benzodiazepinen, Phenytoin oder anderen angemessenen Maßnahmen gegen akute Krampfanfälle behandelt werden.

5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX07.

Pharmakodynamische Wirkungen

Fampyra ist ein Kaliumkanalblocker. Durch Blockierung der Kaliumkanäle verringert Fampridin das Austreten von Ionenstrom durch diese Kanäle, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die Aktionspotentialbildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion. Vermutlich werden durch die Verstärkung der Aktionspotentialbildung mehr Impulse im zentralen Nervensystem weitergeleitet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden drei randomisierte, placebokontrollierte konfirmatorische Doppelblindstudien der Phase III (MS-F203, MS-F204 und 218MS305) durchgeführt. Der Responderanteil war von der immunmodulatorischen Begleittherapie (u. a. mit Interferonen, Glatirameracetat, Fingolimod und Natalizumab) unabhängig. Fampyra wurde in einer Dosis von 10 mg zweimal täglich angewendet.

Studien MS-F203 und MS-F204

Der primäre Endpunkt in den Studien MS-F203 und MS-F204 war die Ansprechrate im Hinblick auf die Gehgeschwindigkeit, gemessen mit dem „Timed 25 Foot Walk“-Test (T25FW). Ein Responder war definiert als Patient, der bei mindestens drei von vier möglichen Kontrollen in der Doppelblindphase eine konsistent höhere Gehgeschwindigkeit zeigte, als im Vergleich zu dem bei fünf Kontrollen ohne Behandlung erreichten Höchstwert.

Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8 % vs. 8,3 %, p< 0,001; MS-F204:
42,9 % vs. 9,3 %, p< 0,001).

Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3 % vs. 5,3 % unter Placebo (p< 0,001) (MS-F203) und 25,3 % vs. 7,8 % (p< 0,001) (MS-F204).
Die Verbesserung zeigte sich rasch (innerhalb weniger Wochen) nach Beginn der Behandlung.

Es wurden statistisch und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Gehfähigkeit beobachtet, wobei die Messung auf der 12 Elemente umfassenden Gehskala für Multiple Sklerose erfolgte.

Tabelle 2: Studien MS-F203 und MS-F204

STUDIE *
MS-F203
MS-F204

Placebo
Fampyra
10 mg zweimal täglich
Placebo
Fampyra
10 mg zweimal täglich
Anzahl Patienten

Stetige Verbesserung
8,3 %
34,8 %
9,3 %
42,9 %
Unterschied

26,5 %

33,5 %
CI95 % p-Wert

17,6 %, 35,4 %
< 0,001

23,2 %, 43,9 %
< 0,001

≥20 % Verbesserung
11,1 %
31,7 %
15,3 %
34,5 %
Unterschied

20,6 %

19,2 %
CI95 % p-Wert

11,1 %, 30,1 %
< 0,001

8,5 %, 29,9 %
< 0,001
Gehgeschwindigkeit
Fuß/Sek.
Fuß pro Sek.
Fuß pro Sek.
Fuß pro Sek.
Fuß pro Sek.
Ausgangswert
2,04
2,02
2,21
2,12
Endpunkt
2,15
2,32
2,39
2,43
Veränderung
0,11
0,30
0,18
0,31
Unterschied
0,19
0,12 p-Wert
0,010
0,038
Durchschnittliche
Veränderung in %
5,24
13,88
7,74
14,36
Unterschied
8,65
6,62 p-Wert
< 0,001
0,007
MSWS-12-Wert
(Mittelwert, SEM)

Ausgangswert
69,27 (2,22)
71,06 (1,34)
67,03 (1,90)
73,81 (1,87)
Durchschnittliche
Veränderung
-0,01 (1,46)
-2,84 (0,878)
0,87 (1,22)
-2,77 (1,20)
Unterschied

Resorption

Oral angewendetes Fampridin wird schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.
Fampridin hat eine geringe therapeutische Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht, aber die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95 %. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Resorption von Fampridin, was sich durch einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Resorptionsrate bemerkbar macht.

Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin ca. 2-7 % (10 mg Dosis). Es ist nicht davon auszugehen, dass die geringe Abnahme der AUC die therapeutische Wirksamkeit herabsetzt. Cmax steigt aber um 15-23 %. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen Cmax und dosisbedingten Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra auf nüchternen Magen einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Fampridin ist ein lipidlöslicher Wirkstoff, der leicht die Blut-Hirn-Schranke passiert. Fampridin ist größtenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (der gebundene Anteil im Humanplasma schwankte zwischen 3-7 %). Fampridin weist ein mittleres Verteilungsvolumen von ca. 2,6 l/kg auf.
Fampridin ist kein Substrat für P-Glykoprotein.

Biotransformation

Fampridin wird beim Menschen durch Oxidation zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin metabolisiert und weiter zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin-Sulfat konjugiert. In vitro fand sich keine pharmakologische Wirkung der Fampridin-Metaboliten auf ausgewählte Kaliumkanäle.

Die 3-Hydroxylierung von Fampridin zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin durch menschliche Lebermikrosome schien durch Cytochrom P450 2E1 (CYP2E1) katalysiert zu werden.